新抗体及它们在治疗和诊断方法中的应用技术

本发明专利技术提供特异识别KTPAF50蛋白的多克隆和单克隆抗体，以及包含其的组合物。本发明专利技术同样提供KTPAF50特异抗体在诊断和治疗如癌症、自体免疫疾病、移植排斥、神经退行性疾病和糖尿病的状况中的应用。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新抗体以及它们在治疗和诊断方法中的应用，具体地，涉及在治疗和诊断自体免疫疾病和癌症中的应用。
技术介绍
在本申请中提到的所有出版物、包括它们所引用的全部参考文献通过引用的方式全文并入本文中。组织特异蛋白和它们的表达水平是生物体健康状态极好的指示物以及在患病状态下用于治疗的潜在目标。可以根据引起疾病的机制对影响人类的疾病进行分类。例如，具有免疫成分或病 因的疾病包括传染病、急性和慢性炎性疾病、癌症、移植病和自体免疫疾病。术语炎性肠道疾病(IBD)涵盖了一组疾病，其中肠子发炎(变红并肿胀)，可能是身体抵抗其自身的肠组织的免疫反应的结果，并因此被认为是自体免疫疾病。已经描述了两种主要类型的IBD :溃疡性结肠炎(UC)和克罗恩病(⑶)。如所述名字所暗示的，溃疡性结肠炎限于结肠(大肠)。尽管克罗恩病涉及从嘴巴到肛门的胃肠道的任何部分，但它最主要地影响小肠和/或结肠。当有严重的炎症时，所述疾病被认为是处于活跃期，且这个人能够感受状况的突然发作。当炎症程度减轻(或不存在)时，这个人通常没有症状，则这个疾病被认为是好转。引起炎性肠道疾病的原因并不完全清楚。一种未知的因素/介质(或因素的组合)触发了身体免疫系统以产生持续的不受控制的肠道炎症反应。作为炎症反应的结果，肠壁受破坏，导致出血性腹泻和腹痛。遗传因素、传染因素、免疫因素和心理因素均影响IBD的发展。对于IBD的发展，有遗传倾向(或可能的感病性)。但是，激活身体免疫系统的触发因素仍未被确定。能够开启身体免疫系统的因素包括传染性介质(尚未确定)、对抗原(如，来自牛奶的蛋白)的免疫应答或自体免疫作用。由于肠子经常暴露于能够引起免疫反应的物质，最新的假设是生物体不能避开正常的免疫应答。IBD是一种慢性疾病，并且受影响的个体要经历疾病突然发作并引起症状的时期，然后症状消失或减轻且恢复健康的好转期。症状可以从轻微向严重变化，并通常取决于所涉及的肠道部分。它们包括腹部抽筋和疼痛、出血性腹泻、肠运动的剧烈要求、发烧、没有食欲、体重减轻、贫血(由于失血)。炎性肠道疾病的肠并发症包括从溃疡处大量出血、肠穿孔(破裂)、狭窄和阻塞(在患有克罗恩病的病人中，狭窄通常是炎性的，并常常由内科治疗解决)，固定的或纤维化的(结疤)狭窄可能需要内窥镜或外科干涉以解除障碍物。在溃疡性结肠炎中，结肠狭窄应当被假定为是恶性(癌)的。漏管(异常通道)和肛周疾病在患有克罗恩病的病人中更常见。中毒性巨结肠(结肠的急性非梗阻性膨胀)是一种有生命危险的溃疡性结肠炎并发症，并需要进行紧急的外科干预。在诊断大约8-10年后，溃疡性结肠炎中结肠癌的风险开始明显上升高于普通人群。如果涉及整个结肠，克罗恩病中的癌风险可能与溃疡性结肠炎的风险相当。在克罗恩病中，小肠恶性肿瘤的风险提高。IBD的肠外牵连指涉及除肠子以外器官的并发症。这些仅影响小百分比的患有IBD的人群。患有IBD的人可能有关节炎、皮肤状况、眼睛发炎、肝病和肾病，以及骨损失。目前主要通过一系列检查和试验 进行IBD的诊断，包括粪便检测、粪便隐血试验、全血计数、电解质检测、LFT(测量丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、碱性磷酸酶、白蛋白、总蛋白和胆红素水平)。放射医学(如，腹部X-射线或钡灌肠剂)和内窥镜方法(如，结肠镜检查和乙状结肠镜检查)同样可以用于IBD诊断。明显地，仍然没有用于IBD的明确的诊断方法，且仍需要用作IBD的鉴别诊断和特异诊断的分子标记物。癌症类型的非限定性例子包括肾上腺皮质癌、恶性黑色素瘤、非黑色素瘤皮肤癌、皮肤T细胞淋巴瘤、卡波济肉瘤、膀胱癌、结肠癌、结肠直肠癌、直肠癌、神经外胚层和松果体癌、儿童脑干神经胶质瘤、儿童小脑星形细胞瘤、儿童脑星形细胞瘤、儿童成神经管细胞瘤、儿童视路神经胶质瘤、脑膜瘤、混合性神经胶质瘤、少突神经胶质瘤、星形细胞瘤、室鼓膜瘤、垂体腺瘤、转移性腺癌、听神经瘤、椎旁恶性畸胎瘤、乳腺癌、导管癌、乳腺瘤形成、卵巢癌、类癌瘤、宫颈癌、子宫癌、子宫内膜癌、阴道癌、夕卜阴癌、妊娠滋养细胞癌、输卵管癌、子宫肉瘤、白血病、淋巴瘤(霍奇金病和非霍奇金病)、成神经细胞瘤、眼癌、软组织肉瘤、肾母细胞瘤、范科尼贫血、朗格罕组织细胞增生症、肾横纹肌肉瘤样瘤、肝癌、成神经细胞瘤、视网膜母细胞瘤、绒膜癌、内分泌癌、子宫内膜癌、食道癌、尤文肉瘤、眼癌、胃癌、胃肠癌、泌尿系统肿瘤、神经胶质瘤、妇科癌、头颈癌、肝细胞癌、下咽癌、胰岛细胞肿瘤、肾癌、喉癌、肺癌、淋巴瘤、男性乳癌、黑色素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、非黑色素瘤皮肤癌、食道癌、骨肉瘤、卵巢癌、胰腺癌、垂体癌、前列腺癌、肾细胞癌、眼癌、横纹肌肉瘤、肉瘤、皮肤癌、扁平细胞癌、胃癌、睾丸癌、胸腺癌、甲状腺癌、移行细胞癌、滋养层细胞癌、子宫癌、急性淋巴性白血病、急性骨髓性白血病、腺囊癌、肛门癌、骨癌、肠癌、导管癌、脂肪肉瘤、成神经细胞瘤、肾胚细胞瘤和骨肉瘤。炎性疾病包括败血病、内毒素血症、胰腺炎、葡萄膜炎、肝炎、腹膜炎、角膜炎、SIRS和受伤诱导炎症。与生育相关的疾病包括男性不育和女性不育。男性不育可以由多种问题引起。一些更通常的疾病列出如下-缺乏精子生成90%的男性不育是由不能产生足够的精子而引起。当无精子产生时发生无精症(Azzospermia),当产生很少量的精子时被诊断为精子减少；-精索静脉曲张；-其它疾病能够引起男性不育的其它疾病包括睾丸的发育异常或损伤(由内分泌紊乱或炎症引起)、附腺疾病、性能力问题、暴露于乙烯雌酚(DES)( 一种在20世纪50和60年代使用的合成雌激素，能够引起男性生殖管囊肿)、睾丸未降和如染色体异常的罕见情况中的遗传疾病。女性不育同样可以由多种问题引起。一些更通常的疾病是多囊卵巢病、盆腔炎、排卵功能障碍、子宫纤维瘤、子宫内膜异位和免疫性不育。碳水化合物代谢紊乱以多种形式出现。最常见的紊乱是后天的。碳水化合物代谢中后天性或次生紊乱(secondary derangement),如糖尿病酮症酸中毒、高渗性昏迷和低血糖症均影响中枢神经系统。在糖尿病中同样可以看到周围神经疾病的许多形式和变异。碳水化合物代谢的剩余疾病是罕见的代谢的先天性障碍(如，遗传缺陷)。碳水化合物代谢的后天性紊乱在美国和全世界都是常见的。在酒鬼和采用胰岛素进行治疗的患有糖尿病的病患中，低血糖症是引起神经性疾病，特别是急性精神衰退、记忆力下降、迷失方向、意识不清和昏迷的常见原因。源自其它原因的血胰岛素过多是罕见的，但是胰腺癌可能是原因。糖尿病及其多种神经学并发症是在成年病患中治疗的最常见疾病之一。碳水化合物代谢的遗传性紊乱是罕见的。丙酮酸脱氢酶(TOH)复合物的严重缺陷和被称为戊糖尿症的良性化合物异常在非常少的(2-6个)病人中有报道。 低血糖症、糖尿病酮症酸中毒和高渗性昏迷均是潜在致命的但可能可医治的状况。在WO 2009/083968中，本专利技术人描述了一种蛋白，命名为KTPAF50，显示它在胎盘、肾(成人和胎儿)、胰腺和睾丸中特异表达，而在造血组织中，该蛋白在休眠和活跃的CDS+细胞、休眠和活跃的单核细胞以及休眠和活跃的CD19+细胞中发现。令人惊讶地，在本专利技术中，本专利技术人表示，在开发抗KTPAF50特异抗体时，KTPAF50的表达可能与特定疾病状态相关，特别是在癌症和本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.06.29 IL 1996181.一种特异识别KTPAF50蛋白或其任何片段或衍生物的抗体。2.根据权利要求I所述的抗体，其特征在于，所述KTPAF50蛋白由SEQID NO :1或SEQID NO 2 表示。3.一种特异识别源自KTPAF50的肽的抗体。4.根据权利要求3所述的抗体，其特征在于，所述源自KTPAF50的肽由SEQID NO :3、SEQ ID NO :5、SEQ ID NO 6 和 SEQ ID NO 7 中的任何一个表示。5.一种包含特异识别KTPAF50蛋白或其任何片段或衍生物的抗体作为活性组分的组合 物。6.根据权利要求5所述的组合物，进一步包含制药学可接受的载体、赋形剂或稀释液。7.根据权利要求5和6任意一项所述的组合物，用在诊断方法中。8.根据权利要求7所述的组合物，用于诊断一种自体免疫疾病和癌症。9.根据权利要求5或6任意一项所述的组合物，用于治疗癌症。10.根据权利要求5或6任意一项所述的组合物，用于任何一种癌症或自体免疫疾病的预后。11.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述癌症选自肺癌、乳腺癌和卵巢癌。12.根据权利要求8所述的组合物，其特征在于，所述自体免疫疾病是炎性肠道疾病。13.—种产生抗体的细胞系，其特征在于，所述细胞系产生根据权利要求1-4任一项所述的抗体。14.一种杂交瘤细胞系，所述杂交瘤是3E3G7或5E11H3中的任一种。15.一种源自在权利要求13或14任意一项中所定义的细胞系的抗体。16.根据权利要求1-4和15任意一项所述的抗体的应用，用于制备诊断组合物。17.根据权利要求16所述的应用，其特征在于，所述组合物用于诊断任何一种癌症和自体免疫疾病。18.根据权利要求17所述的应用，其特征在于，所述癌症选自肺癌、乳腺癌和卵巢癌。19.根据权利要求17所述的应用，其特征在于，所述自体免疫疾病是炎性肠道疾病。20.根据权利要求1-4和15任意一项所述的抗体的应用，用于制备治疗组合物。21.根据权利要求20所述的应用，其特征在于，所述组合物用于治疗选自以下的状况癌症、自体免疫疾病、神经退行性疾病、糖尿病和移植排斥。22.一种用于在个体中诊断癌症的方法，所述方法包括步骤 a、提供来自所述个体的样品； b、用至少一种根据权利要求1-4和15任意一项所述的抗体，或根据权利要求5-8任意一项所述的组合物接触所述样品； C、通过检测方法检测所述至少一种抗体和它的特异抗原复合物的形成； 从而通过复合物的检测表示所述个体患有癌症。23...

【专利技术属性】
技术研发人员：奥利·德瓦瑞，塔玛拉·桑德勒，
申请(专利权)人：两合生物科技公司，
类型：发明
国别省市：