2’-氟-6’-亚甲基碳环核苷和治疗病毒感染的方法技术

本发明专利技术涉及2'-氟-6'-亚甲基碳环核苷，含有这些核苷的药用组合物，以及它们在许多病毒感染及其继发疾病状态和情况的治疗或预防中的使用，这些病毒感染及其继发疾病状态和情况特别包括乙型肝炎病毒（HBV）及其继发性疾病状态和情况（肝硬化和肝癌）、丙型肝炎病毒（HCV）、单纯性疱疹病毒I和II（HSV-1和HSV-2）、巨细胞病毒（CMV）、水痘带状疱疹病毒（VZV）和Epstein?Barr（EBV）及其继发性癌症（淋巴瘤、鼻咽癌），还包括这些病毒的耐药（特别包括拉米夫定（lamivudine）和/或阿德福韦（adefovir）耐药）和其他这些病毒的突变形式。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
·本专利技术涉及2’ -氟-6’ -亚甲基碳环核苷，含有这些核苷的药用组合物及它们在对许多病毒感染及继发疾病状态和情况的治疗或预防中的使用，其中包括乙型肝炎病毒(HBV)及其继发疾病状态和情况(肝硬化和肝癌)，包括肝癌、丙型肝炎病毒(HCV)、单纯疱疹病毒I和IKHSV-I和HSV-2)、细胞巨化病毒(CMV)、水痘一带状疱疹病毒(VZV)和EpsteinBarr病毒(EBV),还包括这些病毒的耐药(特别包括拉米夫定(Iamivudine)和/或阿德福韦(adefovir)耐药)及其它突变形式。2’-氟_6’-亚甲基碳环腺苷(FMCA，化合物15或18)及其单磷酸盐前药(磷酰胺(phosphoamidate),化合物15P)表现极好的对抗HBV活性,及特别的，HBV耐药性，特别是抗HBV抑制剂拉米夫定和/或阿德福韦的HBV耐药菌株。特别是没有预期到，这种前药形式对HBV耐药特别有效。
技术介绍
乙型肝炎病毒(HBV)感染是全球主要健康问题之一。1尽管大多数成年人体内的原发性HBV感染是自限性的，但3-5%的该感染没有消退，发展为慢性感染，该比率在感染HBV的年幼儿童中更高。2全世界慢性乙型肝炎(CHB)携带者的估计数字约为3. 5-4亿，每年死于肝硬化、肝衰竭和肝细胞癌者超过一百万人。当前可用于治疗HBV感染的试剂分为两种主要类别免疫调节剂和核苷/核苷酸类似物。虽然代表性免疫调节剂=INFa的疗效已为大量研究所证实，但INFa的临床应用一直为低总有效率、副作用和高成本所累。3’4核苷/核苷酸类似物在抗HBV治疗方面依然占优势。目前至少有六种核苷/核苷酸用于临床，包括拉米夫定(lamivudine)(Fpi\'ir-HBVK ,GlaxoSmithKline)、阿德福韦酯(adefovir dipivoxil) (Hepsera _'，Gilead)、恩替卡韦(entecavir) (Baracludejsi Bristol-Myers Squibb)、替 I匕夫定(telbivudine) (Tyzekafc,Idenix/Novartis)、克拉夫定(clevudine)(韩国的 levovirR ,美国 III 阶段，Bukwang/Pharmasset)和最近的泰诺福韦(tenofovir) (Viread*, Gilead)(见图I)。这些试剂显著地将HBV DNA的复制抑制至尽可能低的水平，由此产生了良好的临床效果，并预防了进一步的肝后遗症。实际上，这些口服核苷/核苷酸的引入是抗HBV治疗方面的重大成就。曾报道因核苷抗HBV试剂的广泛应用，美国注册肝移植的患者已减少30%。5还没有确凿证据证明当前的核苷/核苷酸治疗对HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)有直接作用，该DNA具有长半衰期，被认为只要该治疗终止，6便充当转录模板，引起该病毒DNA反弹。因此，需要长期、高效的抗病毒治疗以防止伴随该治疗终止而引起的病毒复发。7不幸的是，长期的核苷/核苷酸治疗总是与显著损害疗效的耐药突变体的发展相关联。HBV聚合酶的性质外加高复制率导致在某些抗病毒试剂存在下具有生存优势的HBV突变体出现。8首先获准的抗HBV核苷拉米夫定(Iamivudine)当前的使用已受限于高频率拉米夫定耐药性(最通常为rtL180M±rtM204V/I)。体外研究表明，rtL180M+rtM204V/I突变导致病毒对拉米夫定 (Iamivudine)的感药性降低>1000倍,而聚合酶功能无显著削弱。9“°在临床实践中，拉米夫定(Iamivudine)耐药性的近似比率治疗I年后约为20%,治疗5年后约为70%ο 11-14另一种L-核苷(左旋核苷):替比夫定(Telbivudine),其和拉米夫定(Iamivudine)交叉耐药，表现在YMDD基序变异的rtM204I的主要突变。治疗一年后，与拉米夫定相比较，具有较低的耐药率(在HbeAg阳性患者中约为5%)，然而二年后该比率跃升至22%。15这些数据表明在更长的替比夫定治疗期内可能会有高耐药比率。阿德福韦(Adefovir)属于无环膦化物。具有不同无环的糖基的该核苷与L-核苷不交叉耐药。然而，在第181位密码子(rtA181T)和第236位密码子(rtN236T)处有2种主要的阿德福韦(adefovir)耐药突变，导致半数有效浓度增加2倍至9倍。16_18虽然增加的倍数适中，但报告显示，三例突变发展患者与阿德福韦(adefovir)治疗的无响应相关。19’2°阿德福韦(adefovir)治疗的耐药性发展速率也相当高，2年后约3%，5年后约29%。21另一有效的抗HBV核苷恩替卡韦(entecavir)对耐药性具有高基因屏障。然而，在已存在拉米夫定(Iamivudine)耐药突变的患者中，恩替卡韦(entecavir)耐药性的可能性由I年后的1%增至5年后的51%。22,23因此，不推荐将恩替卡韦(entecavir)作为有YMDD突变的患者的单一疗法。虽然目前还没有发现使用泰诺福韦(tenofovir)或克立夫定(clevudine)进行临床连续治疗后产生耐药性的确凿证据，但延长治疗后的结果有待确定。抗病毒耐药性的发展通常伴随较差的临床结果。8例如，耐药性的发展抵消了拉米夫定(Iamivudine)治疗的疗效。24与没有耐药性证据的患者相比较，已发展了耐药性的患者不太可能显示出组织学改善(44%对77%)，而更有可能表明肝恶化(15%对5%)。24具体地，曾报道患者中的肝炎突发和肝衰竭(hepatic decomposition)随抗病毒耐药性的发展而发展。25因此，抗病毒耐药性的认真管理在抗HBV治疗中极为重要。添加(与不同的核苷或干扰素组合)治疗和转换至替代核苷单一疗法是对初始单一核苷治疗未达到最理想反应的患者的两种主要选择。虽然目前还不清楚耐药性管理中哪一种方式最有效，但提供具有高基因屏障的辅助/替代试剂且与初始药物具有不同的耐药性是关键的。目前的抗HBV库(anti-HBV arsenal)是有限的。因此，开发有效抵抗不仅是野生型(WT)还是已存在的HBV耐药突变体新核苷类似物是重要的。在我们的药物发现程序进行过程中，将氟原子引至糖基上产生了许多具有有趣生物意义的新型核苷。26_35因此，探索氟原子在具有6’ -外-环烯烃(6’ -亚甲基)的碳环核苷上的替代物是极有趣的。本文中，我们将报告令人感兴趣的氟化碳环核苷的专利技术，该核苷抗HBV-WT以及拉米夫定(Iamivudine)耐药突变体和阿德福韦(adefovir)耐药突变体是有效。搜索乙肝病毒、丙肝病毒、单纯性疱疹病毒I和II (HSV I和II)、巨细胞病毒(CMV)、水痘-带状疱疹病毒(VZV)和人类疱疹病毒第四型(Epstein Barr Virus)的抗病毒试剂治疗是一个持续的过程，本专利技术针对那些病毒疾病的状态。
技术实现思路
本专利技术涉及如下结构的碳环核苷化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.16 US 61/281,3421.一种具有如下结构的核苷化合物2.根据权利要求I所述的化合物，其中Rla为H。3.根据权利要求I或2所述的化合物，其中R1和R2各自独立地为H或C2-C2tl酰基官能团。4.根据权利要求I所述的化合物，其中R1、Rla和R2均为H。5.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中B为6.根据权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中，所述化合物用如下化学结构表示7.根据权利要求6所述的化合物，其中B为8.根据权利要求6或7所述的化合物，其中R1Ala和R2各自独立地为H或C2-C2tl酰基官能团。9.根据权利要求1-4中任一项所述的化合物，其中R为H或F。10.根据权利要求1、5、6或7中任一项所述的化合物，其中Rla为H，R1和R2各自独立地为的H或C2-C2tl酰基官能团。11.根据权利要求1-3或5-9中任一项所述的化合物，其中R1为酰基官能团、磷酸盐、磷酸二酯或磷酰胺官能团。12.根据权利要求1-3或5-9中任一项所述的化合物，其中R1和与其连接的核苷形成具有如下结构的官能团13.根据权利要求1-3或5-9中任一项所述的化合物，其中R1和Rla—起与那些官能团连接的核苷形成如下结构的官能团14.根据权利要求1-3或5-9中任一项所述的化合物，其中R1与其连接的核苷一起形成如下结构的官能团15.根据权利要求14所述的化合物，其中B为16.一种药用组合物，该组合物包含有效量的根据权利要求1-15中任一项所述的化合物，可任选地与药学上可接受的载体、添加剂或赋形剂组合。17.根据权利要求16所述的药用组合物，其包含有效量的辅助抗病毒试剂。18.根据权利要求17所述的组合物，其中所述辅助抗病毒试剂为阿昔洛韦、泛昔洛韦、更昔洛韦、伐昔洛韦、阿糖腺苷、利巴韦林、带状疱疹-免疫球蛋白(ZIG)、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、克拉夫定、替诺福韦及其混合物。19.根据权利要求17所述的组合物，其中所述辅助抗病毒试剂选自阿德福韦酯、拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦、恩曲他滨、克拉夫定、Valtoricitabine、氨多索韦、普拉德福韦、Racivir, BAM205、硝唑尼特、UT231-B、Bay41_4109、EHT899、日达仙(胸腺肽α -I)、NM 283、VX-950 (特拉匹韦)、SCH 50304、TMC435、VX-500、ΒΧ-813、SCH 503034、R1626、ITMN-191 (R7227)、R7128、PF-868554、ΤΤ033、CGH-759、GI 5005、ΜΚ-7009、SIRNA-034、MK-0608、A-837093、GS 9190、ACH_1095、GSK625433、TG4040 (MVA_HCV)、A_831、F351、NS5A、NS4B、ANA598、A-689、GNI-104、IDX102、ADX184、GL59728、GL60667、PSI-7851、TLR9激动剂、PHX1766、SP-30及其混合物。20.根据权利要求17所述的组合物，其中所述辅助抗病毒试剂选自阿德福韦酯、拉米夫定、恩替卡韦、替比夫定、替诺福韦、恩曲他滨、克拉夫定、Valtoricitabine、氨多索韦、普拉德福韦、Racivir, BAM 205、硝唑尼特、UT231-B、Bay 41-4109、EHT899、日达仙(胸腺肽α-l)及其混合物。21.根据权利要求17所述的组合物，其中所述辅助抗病毒试剂选自NM283、VX-950(特拉匹韦)、SCH 50304、TMC435、VX-500、BX-813、SCH503034、R1626、ITMN-191 (R7227)、R7128、PF-868554、TT033、CGH-759、GI5005、MK-7009、SIRNA-034、MK-0608、A-837093、GS9190、ACH-1095、GSK625433、TG4040 (MVA-HCV)、A-831、F351、NS5A、NS4B、ANA598、A-689、GNI-104、IDX102、ADX184、GL59728、GL60667、PSI-7851、TLR9 激动剂、PHX1766，SP-30 及其混合物。22.根据权利要求17-21中任一项所述的组合物，所述组合物还与至少一种抗癌试剂组合。23.根据权利要求22所述的组合物，其中所述抗癌试剂选自奥沙利钼、5-氟脲嘧啶、吉西他滨或其混合物。24.根据权利要求22所述的组合物，其中所述抗癌试剂为抗代谢物、拓扑异构酶I或II的抑制剂、烷化剂或微管抑制剂。25.根据权利要求22所述的组合物，其中所述抗癌试剂选自阿地白介素；阿仑单抗；阿利维々酸；别嘌呤醇；六甲蜜胺；阿米福汀；阿纳托(司)唑；三氧化二砷；天门冬酰胺酶；卡介苗(BCG Live);蓓萨罗丁胶囊；蓓萨罗丁凝胶；博莱霉素；静脉马利兰；口服马利兰；卡鲁睾酮；卡培他滨；卡钼；卡氮芥；卡氮芥与聚苯丙生20植入物；塞来考昔；苯丁酸氮芥；顺钼；克拉屈滨；环磷酰胺；阿糖胞苷；阿糖胞苷脂质体；氮烯唑胺；更生霉素；放线菌素D ;阿法达贝泊汀干扰素；柔红霉素脂质体；柔毛霉素，柔红霉素；地尼白介素；右丙亚胺；多西他赛；阿霉素；阿霉素脂质体；丙酸屈他雄酮丙酸酯；埃利奥特B溶液；表柔比星；阿法依泊汀雌莫司汀；依托泊苷磷酸酯；依托泊苷(VP-16);依西美坦；非格司亭；氟尿苷(动脉)；氟达拉滨；氟尿嘧啶(5-FU);氟维司群；吉妥单抗；醋酸戈舍瑞林；羟基脲；替伊莫单抗；伊达比星；异环磷酰胺；甲磺酸伊马替尼；干扰素a _2a;干扰素α _2b;伊立替康；来曲唑；亚叶酸；左旋咪唑；洛莫司汀(CCNU) ;二氯甲基二乙胺(氮芥)；醋酸甲地孕酮；美法仑(L-PAM)；巯嘌呤(6-MP);巯乙磺酸钠；甲氨喋呤；甲氧沙林；丝裂霉素C ;米托坦；米托蒽醌；正男性酮；若莫单抗；LOddC ;奥普瑞白介素；奥沙利钼；紫杉酚；帕米膦酸盐；培加酶；培门冬酶；乙二醇化非格司亭；喷司他丁 ；溴丙哌嗪；普卡霉素；光辉霉素；卟吩姆钠；甲基苄肼；奎纳克林；拉布立酶；利妥昔单抗；沙旲司亨；链佐星；替比夫定(LDT);滑石粉；它旲昔分；替旲唑胺；替尼泊苷(VM-26);睾内酯；硫鸟嘌呤(6-TG);塞替派；拓扑替康；托瑞米芬；托西莫单抗；曲妥单抗；维甲酸(ATRA);乌拉莫司汀；戍柔比星；伐托他滨(monoval LDC);长春花碱；长春瑞滨；唑来膦酸；及其混合物等。26.一种套件，该套件包括根据权利要求16-25中任一项所述的组合物和给需要的患者施用所述组合物的用药指导。27.一种治疗病毒感染的方法，所述病毒感染因需要治疗的患者体内的乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)、单纯疱疹病毒I (HSV-1)、单纯疱疹病毒2 (HSV-2)、巨细胞病毒(CMV)、水痘带状疱疹病毒(VZV)和Epstein Barr病毒(EBV)所致，所述方法包括给所述患者施用一有效量的根据权利要求1-13中任一项所述的化合物或根据权利要求15所述的组合物。28.根据权利要求27所述的方法，其中所述病毒感染因HBV或HCV所致。29.根据权利要求27或28所述的方法，其中该病毒感染因HB...

【专利技术属性】
技术研发人员：钟凯楚，王佳宁，
申请(专利权)人：乔治亚大学研究基金公司，
类型：发明
国别省市：