本发明专利技术提供一种抗FGF23抗体和通过使用此抗体对FGF23活性的抑制起到预防或治疗作用的一种作为预防或治疗药物的药物组合物。一种由杂交瘤细胞C10(索取号FERM?BP-10772)产生的抗人FGF23抗体或此抗体的功能性片段。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种可以与FGF23抗原特异性结合的抗FGF23抗体。而且，本专利技术还涉及ー种可用于预防或治疗FGF23过量引起的或其他原因引起的矿物质代谢紊乱的药物，其包含抗FGF23抗体作为活性成分。尤其是，本专利技术涉及一种用于治疗低血磷症性佝偻病(hypophosphatemic ricket)和软骨病(osteomalachia)的药物。
技术介绍
作为ー种可以刺激成纤维细胞系NIH3T3细胞增长的物质，成纤维细胞生长因子 首次分离纯化自牛垂体。然后，从不同组织中分离出多种类似的蛋白质，这些蛋白质产物组成了一个多肽家族(FGF家族)。到目前为止，在脊椎动物中，得到分离纯化的FGF家族成员已有22种蛋白质。关于这些蛋白质的生物学活性，目前已知，其不仅具有成纤维细胞生长活性，还具有多种其它不同功能如中胚层和神经外胚层生长活性，血管生成活性，特定发育阶段肢芽形成活性等。FGF的基因表达也具有位置和时间差异性。它通常仅仅表达于特定发育阶段或成人的某些位点。目前已知，至少有四个编码FGF受体的基因，FGFRl, FGFR2，FGFR3，和FGFR4。另外，关于FGFR1，FGFR2，FGFR3，已知的是，对于每ー种受体，由于不同的剪切方式，产生的受体蛋白具有不同的胞外结构域。另外，目前已知，肝素和硫酸こ酰肝素蛋白聚糖通过与FGF和FGF受体的相互作用而控制其活性。另外，还有很多虽因具有与FGF相似的结构，而属于FGF家族，但其生物学活性和受体结合特性等几乎不明。有ー篇综述(详情请看文献Ornitz, D.等,Genome biology, 2 :3005. 1-3005. 12,2001)总结了这些FGF家族成员的特性。FGF23 ( 一般来讲，有时候也被记作FGF-23)的首次克隆是利用FGF15同源性的数据库搜索和PCR方法自小鼠获得的。随后，利用小鼠FGF23同源序列，人FGF23也得到克隆。人FGF23是一条由251个氨基酸残基组成的多肽。另外，预计，作为分泌信号序列，在蛋白质分泌时，多肽N-末端由多达24个氨基酸组成的氨基酸序列被剪切(详情请看文献Yamashita, T.等，Biochem. Biophy. Res. Commun. , 277 :494-498, 2000)。然后，对常染色体显性型低血磷症性佝偻病/软骨病(以下称作ADHR)的研究发现，ADHR病人的基因突变区域变窄(narrow down)，随着相关基因鉴定的进展，发现ADHR病人的FGF23基因发生了一个导致此现象的特有的错义突变(详情请看文献White, K. E.等，Nature Genet. ,26 345-348, 2000) 0这些发现强烈表明，FGF23在体内具有重要的生理学意义。另ー方面，是什么在决定FGF23的生物学活性，这通过低血磷症性佝偻病和软骨病的一种类型-肿瘤性软骨病(neoplastic osteomalachia)得到了研究。在这些疾病中，恶性肿瘤产生和分泌一种液态疾病起始因子，正如所想的那样，像低血磷症性佝偻病和软骨病等疾病是由此疾病起始因子导致的。在对所述由恶性肿瘤产生的疾病起始因子的研究中，FGF23作为ー种在肿瘤中过量表达的基因被克隆。此外，通过给予这种因子，低血磷症性佝偻病/软骨病被重现(详情请看文献 Shimada, T.等，Proc. Natl. Acad. Sci.，98 :6500-6505, 2001 以及 InternationalPublication Number W002/14504 pamphlet)。基于以上研究表明，在体内，FGF23表现出与磷和钙元素相关的的代谢控制有关的生物学功能。另外，由此表明，作为系统性因子，FGF23通过体内循环来实现自己功能。此外，最近的研究显示与健康人相比，肿瘤性软骨病患者血管中 FGF23 浓度更高(详情请看文献 Yamazaki, Y.等，J. Clin. Endocrinol. Metab. ,87 4957-4960，2002 以及 Jonsson, K. B.，等，N. Engl. J. Med.，348 1656-1663，2003)。此外，已知X染色体-连锁遗传的低血磷症性佝偻病(以下称为XLH)是ー种在临床上与ADHR和肿瘤性软骨病患者具有相似表现的疾病。患有这种疾病的患者血液中也含有高水平的 FGF23 (详情请看文献 Yamazaki, Y.等，J. Clin. Endocrinol. Metab. ,87 4957-4960，2002 以及 Jonsson, K. B.，等，N. Engl. J. Med.，348 1656-1663，2003)。换句话说，在肿瘤性软骨病和XLH等疾病中发现的维生素D耐受性佝偻病和软骨病的病因先前并不清楚，但而今表明此分泌性致病因子正是FGF23。此外，在关 于其它类型的矿物质代谢性疾病如骨纤维性结构不良、麦-奥ニ氏综合征、常染色体隐性低血磷症性佝偻病等疾病的研究中，也有过有关血液中高浓度的FGF23与低血磷症(hypophosphatemia)、拘偻病和软骨病的相关性报道(详情请看文献Riminucci,M.等，J. Clin. Invest. , 112 :683-692, 2003 ；Yamamoto, T.等，J. Bone Miner. Metab. ,23 231-237, 2005 ；Lorenz-Depiereux, B.等，Nat. Genet.，38 :1248-1250,2006)。以上报道表明，体内过量表达FGF23会导致低血磷症、低血磷症伴随性佝偻病和软骨病等疾病。此外，有报道表明，慢性肾功能不全性高血磷症患者的血清中出现反常高水平FGF23。有证据证明FGF23的过量表达可能与慢性肾功能不全时发生的部分矿物质代谢疾病有关(详情请看文献 Gupta, A.等，J. Clin. Endocrinol. Metab. ,89 :4489-4492,2004,Larsson, T.等，Kidney Int. , 64 :2272-2279, 2003)。由于引起这些疾病的原因是FGF23的过量表达，那么抑制FGF23的活性或消除FGF23就可能成为治疗这些疾病的办法。到目前为止，已见有抗-FGF23小鼠单克隆抗体用于抑制FGF23活性的研究报道(详情请看文献Yamashita, T.等，Biochem. Biophy. Res.Commun.，277 :494_498，2000)。在这篇报道中，当将抗-FGF23鼠单克隆抗体2C3B和3C1E给予正常小鼠时，小鼠内源性FGF23功能被抑制，通过肾完成的磷排泄也被抑制。通过干扰肾中维生素D代谢酶的表达，干扰结果表明血清中磷和Ia，25_ ニ羟维生素D(以下记作1，25D)的浓度升高。此外，将抗-FGF23鼠单克隆抗体重复给予Hyp小鼠，所述Hyp小鼠是ー种具有高水平FGF23血清，低血磷症，骨延长机能障碍和钙化机能障碍的XLH疾病的模型小鼠，其结果，可以看到小鼠血液中磷浓度升高，而且，骨延长机能障碍和钙化机能障碍症状得到改善。通过这些结果可以看到，FGF23活性抑制性抗体作为ー种用于FGF23过本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
2007.02.14 JP 2007-0340181.一种分离的抗人FGF23抗体或此抗体的功能性片段，其含有SEQ ID NO :40所示的CDR1、SEQ ID N0:41 所示的 CDR2 和 SEQ ID NO :42 所示的 CDR3 作为重链 CDR，以及 SEQ IDNO 43所示的CDR1、SEQ ID NO 44所示的CDR2和SEQ ID NO 45所示的CDR3作为轻链CDR。2.如权利要求I所述抗人FGF23抗体或此抗体的功能性片段，其中所述功能性片段是选自Fab、Fab'、F(ab' )2、二硫键稳定的Fv(dSFv)、二聚化的V区域(双体)、单链Fv(scFv)和CDR的肽段。3.如权利要求I所述抗人FGF23抗体，其中，所述抗体的种类是IgG、IgA、IgE或IgM。4.如权利要求3所述抗人FGF23抗体，其中，所述抗体的...
【专利技术属性】
技术研发人员：山崎雄司，浦川到，吉田均，青野友纪子，山下武美，岛田孝志，长谷川尚，
申请(专利权)人：协和发酵麒麟株式会社，
类型：发明
国别省市：
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