本发明专利技术涉及一种可植入装置，其包含与TMC278和一种或多种增释剂混合的生物相容性生物可降解型聚合物，所述增释剂选自泊洛沙姆、聚山梨酸酯以及二甲亚砜(DMSO)和聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)的组合。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及NNRTI TMC278 的可植入装置，其可用于预防和抑制HIV感染。_2]
技术介绍
人类免疫缺陷病毒(HIV)感染(其引起获得性免疫缺陷综合症(AIDS))的治疗仍然是一大医学难题。HIV能躲避免疫压力而适应各种细胞类型和生长条件，并对目前可用的药物疗法产生抗性。当前的标准疗法包括给予至少三种选自核苷逆转录酶抑制剂(NRTI)、非核苷逆转录酶抑制剂(NNRTI)、HIV-蛋白酶抑制剂(PI)和近期的融合蛋白抑制剂药物。在广泛使用有效抗逆转录病毒疗法(ART)的国家中，临床效益相当明显。极少HIV感染者发展为AIDS。然而，遵从ART既是这种成功的主要决定性因素，也是致命弱点。抗逆转录病毒的坚持是紧随CD4细胞数后的发展为AIDS并死亡的第二强的预报因子。尽管事实是长期病毒抑制需要几近完美的遵从性治疗，但是对ART的不完全依从常见于所有治疗人群个体。导致的病毒学性治疗失败降低了长期临床成功的可能性。选自ART存在下继续复制的耐药性HIV毒株能传染未感染者或首次用药(dmg-na’ive)的患者,给他们留下更少的治疗选择。虽然遵从性对ART的所有药物类别都重要，但它对NNRTI类尤其重要。病毒抑制和对这类药物的抗性之间的平衡特别不稳定。这种不稳定是NNRTI类药物相对于蛋白酶抑制剂的低遗传屏障导致的。虽然对蛋白酶抑制剂的抗性需要多重突变，但其中每重突变都能减低酶促效率和病毒适应性，而仅单个突变的获得出现赋予所有三种可用药物的跨类抗性。因此，如果HIV的确逃脱了 NNRTI的控制，抗性病毒很快就会出现。目前可用的NNRTI疗法都是口服疗法。保持依从(其对于预防抗性是必需的)因此是有挑战性的。需要高度依从性的治疗方案除了需要每天摄入大量的药丸外，摄入药丸的时间还必需非常规律。定时给药确保维持血浆中药物的浓度并且不会降到次佳水平之下。每天服药持续终身是非常困难的，而不坚持该治疗方案可能是致命的。TMC278，也称为4_ [ [4_ [ [4_ (2_氰基乙烯基)_2，6_ 二甲基苯基}-氨基]_2_嘧啶基]-氨基]-苯甲腈，其通用名为rilpivirine,是处于临床开发中的NNRTI。该化合物及其制备描述于WO 2003/16306。—种克服与抗HIV药物依从性相关问题的方法是通过提供长效药物疗法，因此无需频繁给药而可长期维持有效的药物血浆水平。W02006/106103描述了长期预防HIV感染的肠道外制剂TMC278的用途，而WO 2007/082922描述了长期抑制HIV感染的肠道外制剂TMC278的用途。WO 2007/082922还描述了长期预防和抑制HIV感染的微粒制剂或纳米颗粒制剂的用途。描述于这些参考文献中的制剂提供了长效的药物血浆水平。TMC278的临床研究揭示了某些副作用，包括恶心、头晕、异常做梦、消化不良、无力、皮疹、嗜眠和眩晕，但是它们比市售NNRTI出现的频率低。尤其皮疹是当前NNRTI遇到的常见副作用，通常在治疗的头3到-4周内发生。如果这些副作用变得十分严重就必须停止用药。停止用药对于口服剂型来说是容易实现的。但是，描述于前段参考文献中的长效制剂的本质是对注射患者来说，如果表现出对治疗的任何不良反应，停止用药则不可能再补救回来。因此，HIV抑制疗法需要避免大量用药的负担，不需要频繁给药，而在不良药物反应的情况下可移除。已经发现包含可降解聚合物和TMC278的植入物在长时间内提供活性成分的持续释放。为了便于移除，这种植入物优选必须制成单片(one piece)的形式，且另外必须有特定的大小以便包含足够量的活性成 分发挥长效治疗作用。与这种植入物相关的问题是因为体液穿透植入物需要时间，因此刚开始时药物释放不够。现在发现了添加特定的制剂克服植入物释放TMC278的初始不足。附图简沭图I :图示PLGA 50/50柱于37°C PBS中温育4周后的扫描电子显微照片(SEM)，其中左图中的PLGA 50/50柱包含60% TMC278，没有DMS0，右图中的PLGA 50/50柱包含60%TMC278 和 10% (w/w) DMS0)。图2 :图示分散于PLGA中的再结晶TMC278的差示扫描热量法热分析图(第一次加热)(左)，和分散于DMS0/PLGA的TMC278的热分析图(右)。图3 :图不再结晶后(左)和再结晶如(右)TMC278晶体的SEM显微照片。专利技术详沭本专利技术涉及一种可植入装置，其包含与TMC278和一种或多种增释剂(release-enhancing agent)混合的生物相容性生物可降解型聚合物,所述增释剂选自泊洛沙姆、聚山梨酸酯(polysorbates)以及二甲亚砜(DMSO)和聚(乙烯卩比咯烧酮)(PVP)的组合。该可植入装置具体是一片式装置。在一个实施方案中，装置的重量等于或大于lOOmg、或等于或大于200mg、或等于或大于400mg、或等于或大于500mg、或等于或大于800mg、或等于或大于lOOOrng、或等于或大于1200mg、或等于或大于1200mg。太大的装置是不实用的，上限大约是2g，或大约1.5g。TCM278在本专利技术的可植入装置中的重量百分比可以约10%-约80%、约10%-约70%、或约20% -约65%、或约25% -约60%、或约40% -约60%、或约50% -约80%、或约50 % -约60 %。在一个实施方案中，装置包含的TMC278约50 % -约70 %、或约55 % -约65%，例如大约60%。在期望较低频率地给药时，优选较高载量的TMC278，例如在起始约50%的以上范围内，这将保持装置足够的紧密，方便给药，也为了患者舒适。本专利技术可植入装置的增释剂的浓度可以是约1% -约40%、或约5% -约35%、或约10% -约40%、或约15% -约30%，例如大约20%或大约30%。在其它实施方案中，可植入装置中增释剂的浓度可以低一些，特别是在DMSO存在的情况下。例如，增释剂的所述浓度(不包括DMSO的含量)可以是约1% -约30%、或约1% -约20%、或约2% -约15%、或约5% -约10%，例如大约5%或大约10%。本段中的所有％是相对于可植入装置总重量的重量/重量比。本专利技术的可植入装置中生物相容性生物可降解型聚合物的浓度可以是约10% -约80%、或约10%-约50%、或约10% -约40%、或约20-约40%，例如大约20%、大约25%、大约30%或大约40%。本段中的所有％是相对于可植入装置总重量的重量/重量比。TMC278可以碱形式或药学可接受的盐形式、特别是酸加成盐形式使用。本文中无论何时提及，术语“TMC278”或“rilpivirine”指碱形式和药学可接受的盐形式。在一个实施方案中，TMC278以碱形式使用。根据本专利技术没有 添加上述具体增释剂的装置不能或不能充分地释放TMC278。本专利技术的装置尤其以每月一次到每三个月一次的时间间隔使用。以这种时间间隔给药的装置优选包含较高载量(或浓度)的TMC278，以保持装置紧密。已经发现可以制备这种TMC278高载量装置，但TMC278仅在添加上述特定增释剂下才释放。本专利技术的可植入装置导致TMC278从装置中稳定的释放，允许长时间的有效本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2008.12.24 US 61/140,6941.一种可植入装置，其包含与TMC278和一种或多种增释剂混合的生物相容性生物可降解型聚合物，所述增释剂选自泊洛沙姆、聚山梨酸酯以及二甲亚砜(DMSO)和聚(乙烯吡咯烷酮)(PVP)的组合。2.权利要求I的装置，其中所述装置重量超过lOOmg。3.权利要求I的装置，其中所述装置重量超过500mg。4.权利要求1-3中任一项的可植入装置，其形状是圆柱形。5.权利要求4的可植入装置,其直径约0.5mm-约4mm,且长度约I. Ocm-约4cm。6.权利要求4的可植入装置,其直径约I.Omm-约3. Omm,且长度约I. 5cm-约3. 5cm。7.权利要求1-6中任一项的装置，其中所述装置包含的TMC278为约10%-约70%、或约 40% -约 60%、或约 50% -约 60%。8.权利要求1-7中任一项的装置，其中所述生物相容性生物可降解型聚合物选自丙交酯和乙交酯的共聚物，所述丙交酯包括乳酸、右旋丙交酯、左旋...
【专利技术属性】
技术研发人员：D·M·沙赫特，Q·张，L·E·C·巴尔特，H·崔，
申请(专利权)人：泰博特克药品公司，
类型：发明
国别省市：
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