本发明专利技术提供了用于治疗或预防A型流感病毒感染的方法和包含PAR1拮抗剂的组合物(如药物组合物)。PAR1拮抗剂可与PAR2激动剂相结合。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术提供了用于治疗或预防A型流感病毒感染的方法和组合物(如药物组合物)。
技术介绍
传染性病毒感染导致全世界大量的因人类疾病而造成的生命死亡和费用花销，该疾病涉及从普通感冒到危及生命的流感、西尼罗河病以及HIV感染的人类疾病。及时的检测、诊断和治疗对于限制疾病在传染性、流行性和动物流行性方面的传播很关键。特别地，迅速抑制病毒组装和繁殖的预防和治疗试剂在治疗方案中尤其有用。A型流感病毒(IAV)导致急性呼吸道感染，这是高度感染性的，以很高的发病率和致死率折磨着人类和动物。因此，在临床领域需要新型且改进的抗病毒药物试剂。本专利技术 满足这些需要。宿主天然免疫系统的激活目标在于控制IAV感染的传播和有害效应。然而，感染位置的细胞因子释放和中性粒细胞的强烈招募的失调导致的过度的炎症响应也可能介导严重的肺炎和IAV增强的疾病发生。因此，在IAV感染期间的细胞因子失调经常与IAV的致死性后果相关。呼吸道中的病毒复制位点代表着复杂的微环境，其中细胞外蛋白酶大量存在。这些蛋白酶中的一些(胰蛋白酶和类胰蛋白酶)在病毒复制(Riteau B等人,2006 ；LeBouderF等人，2008)和天然免疫响应中都有作用，因为它们是通过被称为蛋白酶激活受体(PAR)的炎症过程的重要介导物(Steinhoff M等人,2005 ；Vergnolle N等人,2008)。至今已经克隆了被不同蛋白酶激活的四种PAR(PAR1_4)。在受体被蛋白酶切割后，新释放的氨基末端序列结合并内部激活受体。PARl在肺部IAV感染中的作用还从未报道。然而，在IAV感染的小鼠的呼吸道已经观察到升高的PARl的PAR水平(Lan RS等人，2004)，显示了该受体在病毒性疾病的疾病发生中的作用。PARl在体内或体外激活/失活的特定作用还从未被强调过。专利技术简述本专利技术涉及用于治疗或预防A型流感病毒感染的PARl拮抗剂。附图简要说明图IA :PAR1激动剂在表皮细胞中增加了病毒复制。以IAV A/PR/8/34感染A549并用PARl激动剂肽处理或不处理。在感染后指定时间后，用噬斑测试测定培养上清中的感染性病毒效价。附图说明图1B、C和D =PARl激动剂调节了表皮细胞中释放的细胞因子。以IAV A/PR/8/34感染A549并用PARl激动剂肽处理或不处理。在感染后指定时间后，用经典ELISA测定指定细胞因子的释放。图2A和B =PARl激动剂肽在小鼠中以特异性依赖的方式增加了 IAV诱导的死亡。A-以PARl激动剂TFLLR-NH2处理或未处理的感染的小鼠的存活率。B-以PARl激动剂TFLLR-NH2处理或未处理的未感染的小鼠的存活率和重量(初始重量的％) :PAR1激动剂肽在未感染小鼠中无副作用。图2C =PARl激动剂在体内增加了病毒复制。以IAV A/PR/8/34 (50pfu或500pfu/小鼠)感染小鼠并用PARl激动剂肽处理或不处理。通过经典的噬斑试验在感染后的指定时间分析肺部IAV病毒效价。图3A和B =PARl拮抗剂SCH79797以剂量响应依赖性方式(A)和在不同pfu/小鼠感染后⑶保护小鼠免于IAV诱导的死亡。图3C =PARl拮抗剂SCH79797在体内抑制了病毒复制。以IAV A/PR/8/34 (50pfu或500pfu/小鼠)感染小鼠并用PARl拮抗剂SCH79797处理或不处理。然后通过经典的噬斑试验在感染后的指定时间分析肺部IAV病毒效价。 专利技术详述本专利技术提供了用于治疗或预防A型流感病毒感染的方法和组合物(如药物组合物)。事实上专利技术人研究了 PARl在体内和体外流感疾病发生中的作用。在体外，表皮细胞上PARl的刺激增加了 A型流感病毒(IAV)的复制。在体内，用特异性激动剂刺激PARl是有害的，会导致IAV诱导的肺损伤和死亡。这种效应和细胞因子释放的调整相关。更重要的是，用PARl的拮抗剂阻断PARl保护小鼠免于IAV诱导的死亡。发现这些结果是重要的。相应地，本专利技术的第一个方面涉及用于治疗或预防A型流感病毒感染的PARl拮抗剂。此处所用的术语“A型流感病毒感染”是指在不考虑基于血凝素(HI-H15)和神经氨酸苷酶(N1-N9)表达的血清型的情况下的A型流感病毒引起的任何感染。本专利技术考虑的示例性的A型流感病毒包括但不限于H1N1、H2N2、H3N2、H5N1、H7N7、H1N2、H9N2、H7N2、H7N3和H10N7。在优选实施方式中，本专利技术的A型流感病毒是HlNl。在其最广泛的意义中，术语“治疗(treating) ”或“治疗(treatment) ”是指逆转、缓减、抑制A型流感病毒感染的进展，优选抑制A型流感病毒繁殖。尤其地，A型流感病毒感染的“预防”或“预防性治疗”可能是指将本专利技术的化合物给药以防止A型流感病毒感染的症状。给药的剂量和频率可以根据治疗是否是预防性的或治疗性的而变化。在预防性应用中，在长的时间期间以相对较低的间隔给药相对低的剂量。一些受试者在其余生继续接受治疗。在治疗性应用中，有时需要在相对短的间隔的相对高的剂量，直到疾病的进程降低或终止，优选直到受试者表现出疾病症状的部分或完全的改善。其后，可以将预防性方案给药于受试者。在预防性应用中，可以将包含PARl拮抗剂的组合物给药于尚未遭受A型流感病毒感染的病人。甚至，他们是指有发生这种疾病的风险或倾向性的受试者。这种应用使受试者增加对A型流感病毒感染的抵抗力或延迟其进程。此处所述的术语“蛋白酶激活的受体-I (protease activated receptor-1) ”、“蛋白酶激活的受体 _1 (proteinase activated receptor-1) ”、“PARI ” 或 “PAR-1 ” 可互换，指的是被凝血酶切割激活并进而暴露N-端栓系的配体的G-蛋白偶联受体。PARl也被称为“凝血酶受体”和“凝结因子II受体前体”。例如见Vu等人人，Cell (1991)64(6) :1057-68 ；Coughlin 等人，J Clin Invest (1992) 89 (2) :351-55 ;和 GenBank 登录号 NM_001992。PARI的栓系的配体与细胞内结构域的分子内结合引起细胞内信号传导和钙流动。例如见Traynelis 和 Trejo, Curr Opin Hematol (2007) 14 (3) :230-5 ;和 Hollenberg 等人,Can JPhysiol Pharmacol. (1997)75(7) :832-41。该术语可能包括天然存在的PARl和变体以及其修饰的形式。PARl可以来自任何来源，但典型地是哺乳动物(例如，人和非人灵长类)PARl，尤其是人PARl。PARl的核苷酸和氨基酸序列是本领域已知的。例如见Vu等人，Cell (1991) 64 (6)1057-68 ;Coughlin 等人，J Clin Invest (1992) 89 (2) :351-55;和 GenBank 登录号NM_001992o人PARl的核酸序列被公开为GenBank登录号NM_001 992 (也见M62424. I和gi4503636)。人PARl的氨基酸序列被公开为NP_001983和AA本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.16 EP 09306098.61.蛋白酶激活受体-1(PAR-I)拮抗剂在受试者中治疗或预防A型流感病毒感染中的用途。2.权利要求I的用途,其中所述A型流感病毒是HlNl病毒。3.权利要求I或2的用途，其中所述PARl拮抗剂选自肽、肽模拟物、小分子有机化合物、适配体、pepducin、多核苷酸或抗体。4.权利要求1-3中任ー项的用途，其中所述PARl拮抗剂是N3-环丙基-7-{[4-(I-甲基こ基)苯基]甲基)-7H-吡...
【专利技术属性】
技术研发人员：B·里泰奥，K·库法什，
申请(专利权)人：国家农艺研究院，
类型：发明
国别省市：
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