本发明专利技术描述可用作表征患者肺部疾病的血清或血浆生物标志物的miRNA。这些miRNA生物标志物可以单独使用或者与其它用于疾病如肺癌的诊断、预后或监测的其它标志物组合使用。在一个实施方案中，用于表征有肺部肿瘤或损伤的患者中的肺癌的方法，所述方法包括如下步骤：测量血清样本中miRNA的水平，和确定样本中miRNA下降或上升的水平，从而表征所述患者中的肺癌。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】肺病的m i RNA生物标志物本专利技术要求于2009年8月28日提交的美国临时申请No. 61/237，972的优先权，所述文件通过提述并入本文。本申请所述工作部分由联邦政府根据美国癌症研究所/NIH GrantNo. 1R43CA141786-01资助。因此，联邦政府对本专利技术可享有一定权利。 在美国，肺癌在所有癌症中具有最高的发生率和致死率(http://seer, cancer,gov/statistics/)。肺癌分为两个主要类型小细胞肺癌(SCLC)和非小细胞肺癌(NSCLC)，前者感染20%的患者而后者感染80%的患者。NSCLC由三种主要亚型组成腺癌、鳞状细胞癌(SCC)和大细胞癌，其中腺癌和鳞状细胞癌占大多数(Sekido等，Biochim BiophysActa，1378 :F21-59 ;Forgacs 等，Pathol Oncol Res, 7 :6-13 (2001))。据估计 2008 年美国发生215，000例肺癌新病例，肺癌患者死亡约162，000人(Jemal等，J Natl CancerInstaOO :1672-94(2008))。肺癌的高致死率一部分是由于超过75 %的肺癌患者在刚刚出现症状时即诊断为局部或远端转移，还有一部分是由于缺乏针对肺癌的高效治疗方法。尽管目前对于肺癌的治疗选择有限，但是已经显示，最早期得到诊断的患者的5年存活率(50 % )优于晚期诊断的患者(< 10 % )(参见，例如，http: //seer, cancer, gov/statistics Horner 等(编) SEER Cancer Statistics Review,1975-2006, NationalCancer Institute. Bethesda, MD)。因此，已经有更多研究致力于检测早期肺癌,使医疗干预可以提闻存活率。肺癌的风险因素包括年龄和通过吸烟(一手和二手)的烟草消耗。全部肺癌案例中约90%出现在吸烟者中。此外，男性和女性之间肺癌的发病率和致死率存在显著差异，表明两种性别之间存在遗传生物过程的可能性。肺癌中的最一贯报道的显著风险因素中都存在这些差异(Visbal 等，Ann Thorac Surg，78 :209-15 (2004))。已经进行了几项筛选研究，所述研究经设计用于检测早期肺癌。这些研究中很多使用两种主要的成像技术胸部X-射线和计算机断层扫描(CT)。胸部X-射线可以显示肺内块状物质(mass)，其可以通过活检而对肺癌进行确证和分类。成像技术的改进，最明显的是螺旋计算机断层扫描(螺旋CT)的发展，使临床医生可以检测未出现症状的个体中的较小肺部肿瘤。早期肺癌行动项目(ELCAP)，使用胸部X-射线和低剂量CT，设计用于筛选无症状高风险吸烟者，这显示CT大大改进了对较小的、潜在可治愈损伤的检测(Henschke等，Lancet, 354 :99-105 (1999))。然而，主要的缺点是假阳性率和高成本(平均600美元)，难以证明其可作为筛选范例(也参见Henschke等，N Engl J Med，255 :1763-71 (2006))。这些研究在科学界引发了激烈的讨论，讨论集中于研究的设计上，特别是研究设计缺乏随机性，和考虑到高成本和高假阳性率而得出的结论(Henschke等，1999 ;Gould等，N Engl J Med，356 :743-747 (2007))。吸烟者和曾经的吸烟者的螺旋CT扫描中25-60%表现出良性的异常(Swensen 等，Am J Respir Crit Care Med，165 :508-13 (2002))。无症状患者的成像筛选不能将良性与早期恶性损伤相区别。也有报道称重复暴露于低剂量CT扫描可使患者暴露于潜在的有害水平的辐射(Brenner等，Radiology, 231 :440-5 (2004)) 0目前，仍然需要用于肺病(包括癌症)的非侵入性检测，监测对疗法的响应，或者检测肺癌复发的临床相关标志物。同样明确的是，这种试验必须具备高度特异性和合理的灵敏度，并且以合理的成本容易使用。循环的生物标志物提供了一种成像的替换方案，其具有下述优势1)它们在最小侵入、易于收集的样品类型(血液或血液来源流体)中发现，2)它们可在受试者中随时间频繁监测以建立精确的基线，使其易于检测随时间的变化，3)它们能以合理的低成本提供，4)它们可以限制正在进行重复的昂贵并且可能有害的CT扫描的患者的数目，和/或5)不同于CT扫描，生物标志物可能区别无害的肺部损伤和更具侵略性的肺部损伤(参见，例如，Greenberg 和 Lee, Opin Pulm Med, 13 :249-55 (2007))。现有的生物标志物测定法包括几种血清蛋白标志物如CEA (Okada等，Ann ThoracSurg,78 :216-21 (2004)), CYFRA 21-1 (Schneider, Adv Clin Chem,42 1-41 (2006)),CRP(Siemes 等，J Clin Oncol，24 :5216-22 (2006))，CA-125 (Schneider，2006)和神经元特异性烯醇化酶和鳞状细胞癌抗原(Siemes等，2006)。低灵敏度和特异性，以及由于良性肺病产生的显著数量的假阳性结果限制了这些测定法的应用。 也已经评价了循环的核酸如DNA和mRNA作为肺癌的可能的诊断标志物的作用。这些研究基于这样的观察循环的核酸显示出可指示癌症的差异表达(参见，例如，Bremnes等，Lung Cancer, 49 1-12 (2005) ；Johnson 等，Cell, 120 :635-47 (2005) ；Yanaihara 等，Cancer Cell，9 :189-98 (2006) ；Chen 等，Cell Res, 18 :997-1006 (2008) ；Fabbri 等，Cancer J, 14 :1-6(2008) ；Garofalo 等，Oncogene, 27 :3845-55(2008) ；Mitchell 等，ProcNatl Acad Sci,105 :10513-8(2008) ；Schickel 等，Oncogene,27 :5959-74(2008) ；ffeiss等，Ann Oncol，19 :1053-9(2008);和 Yu 等，Cancer Cell，13 :48-57 (2008))。循环中游离DNA的来源还未完全了解，但是认为它们代表来自受损(凋亡、坏死)肿瘤细胞的稳定残余部分(Jahr 等,Cancer Res, 61 1659-65 (2001) ；Bianchi, Placenta, 25 Suppl A:S93-S101(2004))o我们在本文描述了通过测量血清或血浆中的miRNA而检测、诊断或监测肺病的方法。在一些实施方案中，本专利技术涉及通过检测血清或血浆中的miRNA而检测或监测肺病如小细胞肺癌或非小细胞肺癌。本专利技术的方法包括生物标志物的检测，所述生物标志物能用于诊断疾病和/或评价肺病的预后或侵略性。进一步地，所述方法可以用于表征肺病的进程。在某些实施方本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.08.28 US 61/237,9721.用于表征有肺部肿瘤或损伤的患者中的肺癌的方法，所述方法包括如下步骤 a.测量血清样本中miRNA的水平，其中所述miRNA选自let_7b、let_7c、let_7d、let_7e、miR-10a、miR-10b、miR_130b、miR-132、miR_133b、miR-139、miR-143、miR-152、miR-155、miR-15b、miR-17-5p、miR-193、miR-194、miR-195、miR-196b、miR-199a*、miR-19b、miR-202、miR-204、miR-205、miR-206、miR_20b、miR-21、miR-210、miR-214、miR-221、miR_27a、miR_27b、miR-296、miR_29a、miR-301、miR-324_3p、miR-324_5p、miR-339、miR-346、miR-365、miR-378、miR-422a、miR-432、miR-485-3p、miR-496、miR-497、miR-505、miR-518b、miR-525、miR-566、miR-605、miR-638、miR-660 和 miR-93 ;和 b.确定样本中miRNA下降或上升的水平，从而表征所述患者中的肺癌。2.根据权利要求I的方法，其中所述肺癌是小细胞或非小细胞肺癌。3.根据权利要求I的方法，其中所述患者先前经过肺病的筛选。4.根据权利要求I的方法，其中所述患者怀疑患有肺癌或者有发生肺癌的风险。5.根据权利要求3的方法，其中所述筛选通过CT扫描或胸部X-射线进行。6.根据权利要求I的方法，其进一步包括扩增所述miRNA。7.根据权利要求6的方法，其中所述扩增通过定量反转录酶聚合酶链式反应进行。8.根据权利要求I的方法，其进一步包括扩增、测量并确定第二miRNA下降或上升的水平。9.用于表征患者中的肺病的方法，所述方法包括如下步骤 a.测量血清样本中第一miRNA和第二 miRNA的水平,其中第一 miRNA选自let_7a、let_7b、let_7d、let_7f、let_7g、let_7i、miR-101、miR_106a、miR-106b> miR_125a、miR-126、miR-126*、miR_130b、miR-132、miR_133b、miR-140、miR-142_3p、miR-1...
【专利技术属性】
技术研发人员：E马姆博，D布朗，AT阿达伊，T桑福德，S沃尔兹，A乔达里，
申请(专利权)人：奥斯瑞根公司，
类型：发明
国别省市：
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