本发明专利技术公开了适用于施用在口腔中的硬表面上的液体前体组合物，其包含至少一种适于治疗口腔病的治疗剂、至少一种对酸性pH敏感的聚合物、至少一种疏水聚合物，以及药学上可接受的挥发性载体，其中所述至少一种疏水聚合物与所述至少一种对酸性pH敏感的聚合物之间的重量比大于1。本发明专利技术还公开了由这些组合物的固化形成的制剂，以及通过将这些组合物施用在口腔中的硬表面上或放置于口腔中而治疗口腔病的方法。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】液体前体组合物及其用于口腔病的PH-依赖的缓释治疗的用途口腔是非常脆弱的环境。在口腔卫生、饮食、药剂或年龄上的任何变化都可导致口腔病，如龋齿、牙周疾病、龈炎、恶臭、牙齿染色(tooth staining)、细菌和真菌感染。此外,牙本质过敏症(dental hypersensitivity)是牙科中经常遇到的问题,并且是非常麻烦的临床病症，其发生于牙齿的牙本质或牙骨质由于磨损或磨耗而暴露的任何地方，或发生在牙齿的细根表面由于牙周疾病或任何齿龈有关的治疗而暴露时。对于牙本质过敏的人而言，日常刺激如刷牙或吃喝冷和/或热和/或甜和/或苦和/或酸的食物或饮料可为痛苦的。使用了若干种治疗剂和药物递送装置以尝试治疗、预防或改善这些疾病水氟化、片剂、凝胶、滴剂和牙膏是使用的最普通的药物施用方式。这些药物递送系统的主要缺点是它们在目标器官中的低直接性(substantivity)。特别地,注意到如下 >在许多情况下，广泛使用的途径是机械清洁方法，例如在使用或不使用各种牙膏组合物的情况下刷牙。虽然已经证明这种方法在治疗个体方面相当成功，但其具有高的复发率(recurrence rate)。还存在推动人们养成他们会终生保持的良好口腔卫生习惯的问题。此外，智力迟钝的、有缺陷的、残疾的或就医的患者或者具有肌肉运动问题的任何受试者由于不能适当地护理他们的牙齿而对牙病更易感。>而且，在一些情况中，例如在本质过敏症的治疗中，牙膏中一些活性成分(例如锶盐)的使用，由于在口中的不愉快的盐味或金属味，而为患者所厌恶。>在一些情况中，例如用于抗真菌剂时，活性成分形成漱口水、洁牙剂、溶液和凝胶的一部分。这些技术的主要问题是所述抗真菌药物不在口腔中以有效水平保持足够长的 时间。>已经表明治疗剂如抗生素或抗真菌剂的全身给药是控制口腔感染的有用方法；然而，治疗的中断将导致潜在病原体的可能的恢复。而进一步地，当使用长期抗生素治疗时，其产生发展耐受性菌株和重复感染的潜在危险。缓释递送(SRD)系统是其中活性试剂以受控的速率从赋形剂释放的药物施用方式。SRD的使用产生若干药理学优势药物在目标部位的受控的持续时间和浓度；减少的施用药物量和最小的副作用(如苦味、牙齿染色、耐受性菌株的发展、和口腔感染的复 发)。这些优势反过来又导致更好的临床改善和更好的患者顺从性。实际上已经报导缓释递送系统在一些情况中对于牙周疾病的局部治疗和在佩戴正畸器械的患者中噬斑预防的治疗中是有用的(参见例如Friedman，Μ.等人，J. Dent.Res. 64:1319-1321，1985)。在这种系统中，活性成分嵌入乙基纤维素聚合物中以形成膜。本专利技术人的美国专利US 5，330，746公开了用于噬斑预防或用于治疗和/或预防牙本质过敏症的牙科液体前体组合物，但抗细菌剂或本质过敏症试剂是嵌入缓释载体，如亲水聚合物、丙烯酸类聚合物或这两者的组合中的。本专利技术人中一些的美国专利US 5，160，737显示可使用丙烯酸类聚合物作为用于试剂如氯化十六烷基吡啶(CPC)的缓释的基体。似乎在许多病理性口腔病(如本文描述的那些)期间，口腔的pH从7. 2-6. 8的正常PH降低至低得多的值。例如，在碳水化合物存在下的口腔细菌如变形链球菌(mutansstreptococci)群将口腔 pH 值降低至 ρΗ=4· O (Wolinsky LE, Caries and cardiology, InOral Microbiology and Immunology. Eds ；Nisengard and Newman,第 2 版，ff.B. SaundersCompany,第7章,第341-359页，1994)。在另一个实例中，口腔真菌如白念珠菌(Candidaalbicans)在48小时的发酵周期内，将口腔pH值从7. 5降低至3. 8 (Samaranayake等人，Growth and acid production of Candida species in human saliva supplemented withglucose. J. Oral Pathol. 1986 年 5 月；15 (5) :251-4)。此外，与pH的下降有关的生物膜形成也与其它口腔病如牙本质过敏和牙齿染色以及口腔溃疡形成有关。、WO 2010/0264333公开了包含主体结构的装置(如支架)，其具有由对pH敏感的层组成的一个或多个表面，其在PH触发物下具有变化的水溶性。这种装置用于在该装置周围的生理学pH例如由于细菌感染而改变时预防感染。本专利技术人现已成功地开发了缓释制剂(配方，formulation),其在酸性pH下提高释放速率，从而当需要时，即当存在与pH降低有关的疾病时,或当病症(condition)恶化时(通过降低的PH证实)，释放更大量的治疗剂；而在缓解时，所述释放速率将恢复至基本的释放速率。此外，已经显示在口腔中，酸性条件对于一些药物的给药是优选的。例如，酸化的氟化物制剂显示出在氟化物穿透、结合到频齿损伤中具有优势(Murakami等人，ArchOral Biol. 2009 年 11 月；54(11) :997-1001. Epub 2009 年 9 月 I 日；Effect of fluoridevarnish and gel on dental erosion in primary and permanent teeth)。药物(如氟化物)仅在低pH值下对pH敏感的缓释具有增强的生物利用性和因此的药理学优势。所提出的系统是独特的，因为其具有在酸性pH下提高释放速率的“内置” pH传感器。具体而言，本专利技术描述了适用于施用在口腔中的硬表面上的液体前体组合物，包含a)至少一种适于治疗口腔病的治疗剂，b)至少一种对酸性pH敏感的聚合物，c)至少一种疏水聚合物，和d)药学上可接受的挥发性载体，其中所述至少一种疏水聚合物与所述至少一种对酸性pH敏感的聚合物之间的重量比大于I。术语“液体”是指当存在于容器中时在室温下为流体的组合物。术语“液体前体”是指虽然本专利技术的组合物最初为液体，但当施用到硬表面时其固化(主要是由于所述药学上可接受的挥发性载体或溶剂的蒸发)。所述溶剂(有时称为“载体”)通常是生物相容和挥发性的(在体温下)溶剂。适于用作本专利技术的液体前体组合物的一部分的所述载体应能够在正常存在于口腔中的条件下蒸发，任选地能够在施加主动干燥条件下(如在热空气流下)蒸发。优选地，所述载体为醇或醇与水的组合(水-醇类或醇类溶剂)。更优选地，所述载体选自乙醇或者乙醇与水或生物相容且无毒的任何其它溶剂的组合。术语“适用于施用到口腔中的硬表面”是指如下事实将所述液体前体组合物(通过擦涂(brushing)、浸溃、喷雾等)施用在硬表面上，且不意图施用在口腔的软表面，如齿龈、舌头、上腭等上。然而，应该澄清的是随着治疗剂逐渐分散到口腔中，它们也可分散在与所述硬表面相邻的区域如软组织和齿龈中。术语“口腔中的硬表面”包括但不限于牙齿或放置于口中的装置如假牙、植入物、正畸器械、固位体、护口器、牙托或放置于口内的任何其它潜在的口装置或器械。术语“对酸性pH敏感的聚合物”是指在酸性pH下提高其降解的生本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.10.05 US 61/248,5441.适用于施用在口腔中的硬表面上的液体前体组合物，包含 a.至少一种适于治疗口腔病的治疗剂， b.至少一种对酸性pH敏感的聚合物， c.至少一种疏水聚合物，和 d.药学上可接受的挥发性载体， 其中所述至少一种疏水聚合物与所述至少一种对酸性PH敏感的聚合物之间的重量比大于I。2.权利要求I所述的组合物，其中所述至少一种疏水聚合物与所述至少一种对酸性pH敏感的聚合物之间的所述重量比为约5:1至约I. 5:1。3.权利要求I所述的组合物，在其固化时，能够形成由所述至少一种疏水聚合物制成的基体，所述基体具有嵌入在内的所述至少一种对酸性pH敏感的聚合物和所述至少一种治疗剂。4.权利要求I所述的组合物，其中所述疏水聚合物选自甲基丙烯酸羟甲酯(HEMA)和甲基丙烯酸甲酯(MMA)的共聚物水凝胶、乙基纤维素、聚(丙烯酸)、聚(甲基乙烯基醚共-马来酸酐)、聚(亚乙基氧)、卡拉牙胶、聚(甲基丙烯酸羟乙酯)、乙基纤维素(EC)、硅橡胶、聚乙烯、聚乳酸、聚甲基丙烯酸甲酯、聚氯乙烯、聚乙酸乙烯酯和聚氨酯。5.权利要求I所述的组合物，其中所述治疗剂选自抗生素剂、抗细菌剂、防腐剂、抗真菌剂、抗病毒剂、骨和/或组织生长因子剂、抗肿瘤剂...
【专利技术属性】
技术研发人员：M弗雷德曼，D斯坦伯格，I加蒂，
申请(专利权)人：耶路撒冷希伯来大学伊萨姆研究开发公司，
类型：发明
国别省市：
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