盐酸氟西汀脂质体固体制剂制造技术

本发明专利技术公开了一种盐酸氟西汀脂质体固体制剂及其制法，通过将活性成分盐酸氟西汀和特定组合的蛋黄磷脂酰甘油、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、胆固醇琥珀酸酯、司盘40制备成脂质体，极大提高了药物的稳定性、溶出度和生物利用度，而且作用平稳持久，疗效显著。本发明专利技术制剂提高了制剂的产品质量，减少了毒副作用。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种盐酸氟西汀的新制剂，具体涉及盐酸氟西汀脂质体及其固体制剂和制法，属于医药

技术介绍
抑郁症是一种常见的精神疾病，主要表现为情绪低落，兴趣减低，悲观，思维迟缓，缺乏主动性，自责自罪，饮食、睡眠差， 主要担心自己患有各种疾病感到全身多处不适，严重者可出现自杀念头和行为。抑郁症主要以抑郁心境、思维迟缓和意志活动减退为主，多数病例还存在各种躯体症状。其中包括睡眠紊乱(入睡困难、睡眠浅、早醒，或别人以为他睡的很好，但本人觉得一点也没睡着)、缺乏或精力减退，食欲下降、性功能减退、体重下降，便秘、全身疼痛不适等非特异性躯体症状。盐酸氟西汀(Fluoxetine Hydrochloride),白色至类白色结晶性固体，熔点158. 4 158. 9°C。易溶于甲醇或乙醇，溶于乙腈、丙酮或氯仿，微溶于乙酸乙酯、二氯甲烷或水(with sonieation at pHl. 2,4. 5, 7. 0),几不溶于环己烧、己烧或甲苯。它的化学名称为(土)-N_甲基-Y _[4_(二氟甲基)-苯氧基]-苯丙胺盐酸盐。分子式C17H18F3N0 *HC1,分子量345. 11，结构式如下 ^ HC1 H目前，传统治疗抑郁症的药物主要为三环类抗抑郁药，如阿米替林、氯丙咪嗪等。这些药物治疗效果确切，但是有相当一部分患者服用该药物后出现了不良反应，尤其是较高的抗胆碱能和心血管系统方面的副作用，主要变现为口干、便秘、头痛、困倦、心悸、心动过速和正位性昏厥等，使病人无法忍受，只能终止服药，影响了治疗效果。因此人们迫切需要一种即有明显治疗效果，而副作用又比较小的抗抑郁药。新型抗抑郁药-盐酸氟西汀是一种选择性地5-羟色胺再摄取抑制剂。该药用于治疗抑郁症不仅疗效确切，而且对抗胆碱能和心血管系统方面的副作用明显减少。每日只需要口服20mg即可达到满意的治疗效果，服用非常方便。氟西汀是一种强且专一的突触前5-HT再摄取抑制剂，与另一种5-HT再摄取抑郁剂氯丙咪嗪相比，在离体研究中，氯丙咪嗪抑制5-HT的再摄取比氟西汀要强得多，而整体研究则相反。这种差异是由于氟西汀和它的活性代谢物去甲氟西汀在体内的消除半衰期所致。与其他抗抑郁药不同的是，氟西汀的去甲代谢物保留了它抑制5-HT再摄取的专一性。这种专一性大大增加了氟西汀的药理作用。氟西汀在抗氯苯丙胺引起的脑内5-羟色胺耗竭作用比氯丙咪嗪强25倍。在小鼠体内，氟西汀阻断这种作用的ED50是0. 4mg/kg,而氯丙咪嗪是10mg/kg。因此，盐酸氟西汀的研制开发，将为我国提供一个新的特色的防治抑郁症疾病的优良药物。目前国内外上市药中有盐酸氟西汀普通压制片，然而这种剂型却存在以下问题由于制备技术等原因，大多数药物的口服制剂服用后均存在着溶散时间长、溶出度低、吸收较差、服药次数多、释药不可控，生物利用度较低等问题，从而影响药效的发挥，也直接影响着治疗效果，所以其生物利用度较低。现有技术中还有一些关于盐酸氟西汀制剂技术的报道。例如，专利文献CN1123142A公开了一种与盐酸氟西汀分散片及其制法，其中除含有盐酸氟西汀外，还含有适当的赋形剂及其辅剂，所述赋形剂和辅剂选自崩解剂、稀释剂、润滑剂、抗黏合剂、甜味齐U、调味剂及适合的着色剂。这种常规生产的固体制剂，生物利用度低，且稳定性不好。专利文献CN1528275A公开了一种盐酸氟西汀滴丸及其制备方法，通过应用超微粉碎和滴丸剂生产工艺技术制成的盐酸氟西汀滴丸，虽然提高了药物稳定性，但是常规制法使其制备不方便，不适合工业化生产。专利文献CN101890135A公开了一种抗抑郁的中药组合物及其应用，但其治疗效果低于盐酸氟西汀，中药的服用不方便，制作过程时间太长。CN1981746A、公开了一种盐酸氟西汀口腔崩解片及其制备方法，其采用离子交换树脂对盐酸氟西汀进行掩味，辅料中加入粘合剂、骨架支持剂、混悬剂。此种方法制备代价较昂贵，过程过于复杂，不适合工业化大生产。然而，上述方法制备的盐酸氟西汀制剂，虽然筛选了特定的辅料进行制备，具有一定得优点；但药品的溶出度和生物利用度仍有待提高，且药品的长期稳定性不理想，不利于长期存放。脂质体是指将药物包封于类脂质双分子形成的薄膜中间所制成的超微型球状定向药物载体制剂，属于靶向给药系统的一种新剂型。脂质体作为药物载体，具有诸多优点如脂质体既能包封脂溶性药物，又能包封水溶性药物；减轻变态反应和免疫反应；延缓释放，降低体内消除速度；能有效地保护被包裹药物，提高生物利用度；改变药物在体内的分布，并能靶向性释药，能降低药物的毒副作用；适合多途径给药等。脂质体主要作用机理是将药物粉末或溶液包裹在脂质体双层脂质膜所封闭的水相中或嵌入脂质体双层脂质膜中，这种微粒具有类细胞结构，进入人体内主药被网状内皮系统吞噬而激活机体的自身免疫功能，并改变被包封药物的体内分布，使药物主要在肝、脾、肺和骨髓等组织器官中积蓄，从而提高药物的治疗指数，减少药物的治疗剂量和降低药物的毒性。不过，制备脂质体的挑战在于选择适当的脂质体组成成分和制法。由于脂质体的性质如稳定性、包封率、起效时间、在体内的循环时间、生物利用度和毒副作用等与脂质体的组成直接地密切相关，而脂质体的组成与所要包封的药物性质直接地密切相关，因此，选择什么样的成分形成具有良好品质的盐酸氟西汀脂质体是亟待解决的课题。现有技术中没有公开为了口服应用而设计的盐酸氟西汀脂质体及其固体制剂。因此，存在进一步的需要，以提供稳定性更好的使用更方便的盐酸氟西汀制剂。本专利技术人经过长期认真的研究，意想不到地发现了将靶向给药系统的一种新剂型脂质体应用于盐酸氟西汀固体制剂中，采用特定赋形剂和盐酸氟西汀制成的脂质体固体制剂有效的克服了主药稳定性差的问题，同时提高了药物的溶出度，延缓释放，增加了药物在体内的保留时间，消除了不良气味，从而完成了本专利技术。
技术实现思路
为了形成品质优良的盐酸氟西汀脂质体固体制剂，重要的是寻找能与盐酸氟西汀相容性好从而将其良好包封且不渗漏的成膜材料，以便形成品质优良的盐酸氟西汀脂质体，使得该脂质体的溶出性优异，释放时间合适且生物利用度高，以及筛选能与盐酸氟西汀脂质体形成优异固体制剂的合适药用辅料。为了实现上述目的，本专利技术人经过长期认真的研究，经过大量的筛选试验，发现采用一般磷脂和附加剂组合的膜材制备的盐酸氟西汀脂质体在高温40°C、相对湿度75%±5%的加速试验下，稳定性和包封率不佳，因而膜材与盐酸氟西汀相容性很重要。本专利技术人在进行的大量研究和实验中，意外地发现特定重量配比的盐酸氟西汀、蛋黄磷脂酰甘油、二豆蘧酰磷脂酰胆碱、胆固醇琥珀酸酯和司盘40能制成质量优异的盐酸氟西汀脂质体，其中，作为药物活性成分的盐酸氟西汀稳定性好、包封率高、溶出性好、释放完全，所得固体制剂中的药物活性成分在体循环中的保留时间显著延长，生物利用度明显 提闻，疗效明显提闻。本专利技术的目的之一是提供一种盐酸氟西汀脂质体，其主要由以下重量配比的成分制成 盐酸氟西汀(按氟西汀计) I份 蛋黄磷脂跣甘油2-80份二豆蔻酜磷脂酰胆碱1-40份胆固醇琥珀酸酯3-30份司盘40I-10份优选地，蛋黄磷脂酰甘油与二豆蘧酰磷脂酰胆碱的重量比为2:1，蛋黄磷脂酰甘油和二豆蘧酰磷脂酰胆碱的重量和与胆固醇琥珀酸酯的重量比为1:1-4本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一种盐酸氟西汀脂质体，其由包括以下重量配比的成分制成盐酸氟西汀(按氟西汀计) I份蛋黄磷脂酰甘油2-80份二豆蔻酰磷脂酰胆碱1-40份胆固醇破讀酸酿3-30份司盘401-10份。2.根据权利要求I所述的盐酸氟西汀脂质体，其由包括以下重量配比的成分制成盐酸氟西汀(按氟西汀计) I份蛋黄磷脂酰甘油12-40份二豆蔻酰磷脂酰胆碱6-20份胆固醇琥珀酸酯8-30份司盘402-8份。3.根据权利要求I或2所述的盐酸氟西汀脂质体，其特征在于优选所述蛋黄磷脂酰甘油与二豆蘧酰磷脂酰胆碱的重量比为2:1，蛋黄磷脂酰甘油和二豆蘧酰磷脂酰胆碱的重量和与胆固醇琥珀酸酯的重量比为2:1。4.一种盐酸氟西汀脂质体的制备方法，该方法包括以下步骤 (a)将盐酸氟西汀、蛋黄磷脂酰甘油、二豆蘧酰磷脂酰胆碱、胆固醇琥珀酸酯、司盘40溶解于适量有机溶剂中，搅拌使其溶解； (b)将上述溶液置于茄形瓶中，45°C水浴减压除去有机溶剂，在瓶壁上形成均匀透明薄膜； (c)向茄形瓶中加入缓冲溶液，继续在45°C水浴常压旋转，使薄膜溶胀水合； Cd)将上述溶液用O. 45 μ m微孔滤膜过滤，将滤液置于_20°C冰箱中冷冻过夜，然后取出融化，反复冻融三次，喷雾干燥制得盐酸氟西汀脂质体粉末。5.根据权利要求4所述的方法，其中，步骤(a)中所述的有机溶剂选自乙醇、氯仿、二氯甲烷、甲醇、正丁醇、异丙醇、丙酮、苯甲醇、叔丁醇、乙腈、正己烷中的一种或几种，优选体积比为2 1的乙醇和丙酮的混合溶剂； 步骤(C)中所述的缓冲盐溶液选自磷酸盐缓冲液、枸橼酸盐缓冲液、醋酸盐缓冲液、硼酸盐缓冲液和碳酸盐缓冲液中的一种，优选PH值为6. 8的磷酸盐缓冲溶液。6.一种盐酸氟西汀脂质体固体制剂，其由根据权利要求1-3任一所述的盐酸氟西汀脂质体和其他药用辅料制成，其中基于I重量份的盐酸氟西汀(按氟西汀计)而言，其他药用辅料的量为50-550份。7.根据权利要求6所述的盐酸氟西汀脂质体固体...

【专利技术属性】
技术研发人员：廖爱国，
申请(专利权)人：海南美大制药有限公司，
类型：发明
国别省市：