负载肿瘤靶向药物的颗粒制造技术

一种用于将肿瘤治疗剂递送至患者的组合物，其包括肿瘤细胞凋亡诱导剂的快释制剂、肿瘤治疗剂的缓释制剂以及可药用载体。可药用载体中的细胞凋亡诱导剂可以先行给药或伴随给药。也可以使用治疗剂(例如，帕利他西)的纳米颗粒或微粒(例如，交联明胶)。所述纳米颗粒或微粒可以涂布有生物粘附剂涂层。还可以使用如下的微粒，其能够聚集以阻塞膀胱淋巴管的入口，从而延迟清除淋巴系统中的微粒。（*该技术在2024年保护过期，可自由使用*）

【技术实现步骤摘要】
负载肿瘤靶向药物的颗粒本申请是中国专利技术专利申请(申请日2004年4月2日；申请号200480015684. 7 (国际申请号PCT/US2004/010230);专利技术名称负载肿瘤靶向药物的颗粒的分案申请。相关信息本申请要求2003年4月3日提交的序列号为No. 60/460, 827且名称为^PacIitaxeI-Loaded Particles for Enhancing Delivery of therapeutic Agents toTissue的美国临时专利申请的优先权。本申请中引用的所有专利、专利申请和参考文献的内容通过引用全部并入本文。政府资助研究 该工作部分地得到美国健康和公共事业局(United States Department ofHealth and Human Services)的资助(资助号 R37CA49816)。专利技术综述成功的癌症化学疗法需要将足够浓度的有效药物递送至肿瘤细胞，同时不对患者造成无法忍受的毒性。本专利技术描述两种被设计成靶向肿瘤的负载药物的颗粒。第一种是用于治疗腹膜癌症的负载药物的微粒，其中将所述颗粒向腹膜内给药至腹腔(peritonealcavity) 0这些颗粒还可以局部给药至其它携带肿瘤的器官。第二种是用于膀胱内治疗膀胱癌的负载药物的纳米颗粒，所述颗粒向膀胱内给药至膀胱空腔。该纳米颗粒还可以全身给药以靶向肾脏。
技术介绍
负载药物的微粒多种癌症起源于腹腔内的器官，例如胰腺癌、肝癌、直肠癌和卵巢癌。在疾病后期，腹腔还是起源于腹腔外部的器官的癌症转移的区域，例如肺癌。在腹腔内，会在骨盆和腹膜表面、其它腹膜器官(例如肠系膜、膀胱、网膜、膈膜(diaphragm)、淋巴结和肝脏)中发现肿瘤。肿瘤细胞阻碍膈膜或腹部淋巴管引流，导致腹膜液的流出减少，造成癌扩散或腹水。腹腔内化学疗法(其中药物直接滴注进入腹腔)已经用于治疗腹膜癌，例如晚期卵巢癌和结肠癌(Otto, S. E. , J Intraven. Nurs. , 18:170-176, 1995; Collins, J. M. , J ClinOncol, 2:498-504，1984)。腹膜内给药钼酸盐化合物(例如，顺氯氨钼(cisplatin)和Taxo丨'可购买的帕利他西(Paclitaxel)的制剂)已经对患者发挥了一些益处且延长存活时间约 20%(Gadducci, et al. , Gynecol Oncol, 76:157-162, 2000;Markman, et al. , J ClinOncol, 19:1001-1007, 2001)。但是，腹腔内化学疗法具有限制其应用的以下缺点。腹膜内治疗通常经留置导管(indwelling catheter)给药,每3周6次治疗。两个主要的副作用是与导管的长时间使用相关的感染和由于腹腔内存在的高浓度药物而导致的腹痛(Francis，etal., J Clin Oncol，13:2961-2967，1995)。而且，腹膜内给药需要住院治疗且涉及高昂费用。这些原因导致医疗机构不愿使用腹膜内治疗，尽管该治疗方法具有明确的存活优势。本专利技术克服了所述各种缺陷。在一项早期的专利技术(美国专利申请序列号No. 09/547，825)中，申请人指出当将抗癌药物(例如，帕利他西，阿霉素(doxorubicin))给药至实体瘤外部时(这是部位腹膜内治疗的情况)，药物进入实体瘤是非常缓慢的且限于肿瘤外围。申请人进一步公开了一种方法，以克服这一进入问题。该方法包括使用细胞凋亡诱导(apoptosis induction)治疗(例如，使用帕利他西或阿霉素的治疗)来扩大肿瘤的空隙空间，从而改善当前和后续给药的药物进入和分布在整个实体瘤中。在本申请中，该方法称作〃肿瘤激活(tumor priming)法且具有两个要求。第一个要求是药物浓度必须足够诱导细胞凋亡。申请人已经指出，使用200nM帕利他西治疗3小时足以诱导多个人体肿瘤细胞中的细胞凋亡(Au, et al.，CancerRes.，58:2141-2148, 1998)。第二个要求是诱导细胞凋亡的预治疗和后续治疗之间的时间 间隔必须足以允许发生细胞凋亡，例如，对于帕利他西是16-24小时(Au, et al.，CancerRes. , 1998; Jang, et al. , J. Pharmacol. Exper. Therap. , 296:1035-1042，2001)。这些要求记录在本专利技术中。申请人:还发现，在腹膜内给药之后，市售的TaxoP制剂被迅速地清除出腹腔，这是由于经由腹膜(位于腹腔内的薄膜)的迅速吸收以及经由淋巴系统的排泄造成的(见下文的实施例4和6)。基于上述各种考虑和发现，申请人得出以下结论如果治疗满足一些或大部分以下所需性能，则可以实现治疗上有用的腹膜内化学疗法。第一，药物应当具有针对预期靶向的癌症类型的活性。第二，治疗应当容易实施，不需要长时间(例如，不大于一天或两天)使用留置导管，且不需要频繁给药(例如，每周不多于I次)。第三，应当优化药物提供速率(rate of drug presentation),使得腹腔内的药量以及药物浓度足够高以对疾病具有充分控制，但是同时又足够低从而不产生显著的局部毒性。第四，药物或药物制剂必须能够进入实体瘤中并广泛地分布在其中。第五，药物或药物制剂应当在存在肿瘤的腹腔内具有长的保留时间。第六，药物或药物制剂应当对肿瘤细胞具有高的亲合力并固定在肿瘤表面或存在于肿瘤块(tumor mass)内。第七，在腹腔或器官内，药物或药物制剂的分布应当与肿瘤细胞的分布或传播相似。大部分或所有上述所需特征都记录在本专利技术中，即，负载药物的微粒。负载药物的微粒被设计以两种速率释放药物；速释，以提供足够高的药物浓度从而诱导细胞凋亡，和缓释，以对肿瘤提供持续的药物递送。细胞凋亡诱导促进残余微粒和随后从缓释颗粒释放的剩余药物的进入和分布。长时间(例如，数天、数周或数月)的药物缓释为患者提供了单一给药的便利性，减少了治疗频率，排除了住院治疗的必要，降低了护理费用、排除了使用留置腹腔内的导管的必要，从而减少了感染的危险并提高了患者的生活质量，同时减少了由于一次性快速药丸给药全部剂量而导致的腹腔内的局部高浓度而造成的局部毒性。由于其尺寸和性能，这些颗粒保留在腹腔内，粘结至肿瘤上，在腹腔或器官内表现出相似的分布。所述颗粒还可以是两种或多种类型的颗粒的组合，其中至少一种类型迅速释放药物以诱导细胞凋亡，同时其它类型较为缓慢地释放药物。针对在携带腹膜肿瘤的小鼠中产生优异的靶向肿瘤的和抗肿瘤活性，与市售帕利他西制剂即Taxof (帕利他西溶解在克列莫佛(cremophor)和乙醇中)相比，提供负载广泛使用的抗癌药物帕利他西药物的微粒的实例以显示这些颗粒的效用。申请人还发现，可以将其它药物或试剂配制在相同的微粒中，用于治疗腹膜癌。申请人:还描述了可以使用负载药物的颗粒来治疗位于容易通过局部或部位给药而到达的器官或部位中的肿瘤。本专利技术使用由明胶和PLGA聚合物制成的可生物降解的且负载有治疗效用的试剂的颗粒。配制在明胶和PLGA颗粒中的一种试剂是帕利他西。已经开发了多种结合有可生物降解聚合物的帕利他西制剂，且所述本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
2003.04.03 US 60/460,8271.一种用于治疗肿瘤的试剂盒，包括(a)在可药用载体中的细胞凋亡诱导剂；(b)在可药用载体中的肿瘤治疗剂；以及(c)使用所述细胞凋亡诱导剂和所述治疗剂治疗肿瘤的说明。2.权利要求I的试剂盒，其中所述肿瘤治疗剂包括(a)肿瘤细胞凋亡诱导剂的快释制剂；(b)肿瘤治疗剂的缓释制剂；以及(c)可药用载体。3.权利要求I的试剂盒，其中单一的一种或多种纳米颗粒或微粒制剂包括所述快释制剂(a)和缓释制剂(b)两者。4.权利要求I的试剂盒，其中所述治疗剂是一种或多种帕利他西或阿霉素。5.一种将一种或多种细胞凋亡诱导剂或肿瘤治疗剂递送至具有肿瘤的患者的组合物， 包括选择性地粘附至肿瘤的一种或多种纳米颗粒或微粒，其用于将治疗剂递送至肿瘤附近；从而，与在所述的没有选择性地粘附至肿瘤的一种或多种纳米颗粒或微粒中的递送相比，实现所述治疗剂在肿瘤中的更高水平的聚集。6.一种将肿瘤治疗剂递送至具有肿瘤的患者的组合物，其包括诱导至少部分肿瘤细胞凋亡的一种或多种纳米颗粒或微粒，用于进入肿瘤和释放肿瘤治疗剂。7.权利要求6的组合物，其中所述一种或多种纳米颗粒或微粒粘附至所述肿瘤。8.权利要求6的组合物，其中所述一种或多种纳米颗粒或微粒包含细胞凋亡诱导剂和所述肿瘤治疗剂。9.权利要求7的组合物，其中组织粘附性已经通过使用生物粘附涂层涂布一种或多种纳米颗粒或微粒而增大。10.权利要求9的组合物，其中所述生物粘附涂层是下述一种或多种聚赖氨酸、纤维蛋白原、部分酯化的聚丙烯酸聚合物、多糖、果胶，或硫酸化蔗糖和氢氧化铝的混合物。11.一种含帕利他西的微球的组合物，包括以下一种或多种(1)直径为约3-5μ m的粘附肿瘤的微粒，其提供细胞凋亡诱导剂的速释；(2)直径为约3-5μ m的粘附肿瘤的微粒，其提供治疗剂的缓释；(3)直径为约30-50μ m的微粒，其提供治疗剂的缓释。12.—种含有肿瘤治疗剂的微粒的组合物，包括在一种或多种以下物质中配制肿瘤治疗剂(a)适于形成直径大于约10μ m的聚集体的微粒，其中在递送所述微粒进入腹腔时形成聚集体；或者(b)直径大于约10μ m的微粒，其中一种或多种聚集体或微粒经由淋巴系统的清除被延迟。13.权利要求12的组合物，其中含有肿瘤治疗剂的微粒包括由约50%丙交酯和约50% 乙交酯构成的PLGA，且尺寸为约3-5 μ m。14.一种组合物，包括含有肿瘤治疗剂的一种或多种纳米颗粒或微粒，所述一种或多种纳米颗粒或微粒具有以下组合性能(1)提供药物的速释，然后是药物的缓释；(2)选择性地粘附至肿瘤组织；以及(3)集中在腹腔。15.一种适于静脉滴注至患有浅表性膀胱癌的患者的膀胱壁中的帕利他西组合物，包括 在不含克列莫佛的制剂中的滴注液剂量的帕利他西。16.权利要求15的组合物，其中所述帕利他西制剂包含在交联的明胶纳米颗粒中。17.一种治疗膀胱疾病的组合物，包括包含在交联的明胶纳米颗粒中的有效量的...

【专利技术属性】
技术研发人员：杰西LS奥，M吉尔劳姆温特杰斯，
申请(专利权)人：杰西LS奥，M吉尔劳姆温特杰斯，
类型：发明
国别省市：