稳定的脂肪酸的制剂制造技术

本文中公开了包含基本不溶于水的亲脂性生物活性化合物和胶束形成表面活性剂的稳定的粉末和水性制剂。在一个实施方式中，所述制剂还包含水溶性还原剂和/或水不溶性还原剂、和/或金属螯合剂、和/或金属亚硫酸氢盐还原剂、或者它们的组合，其中当在室温或者在低于室温下储存至少6个月或至少12个月的时间时，所述制剂保持基本上澄清和稳定；以及用于制备这些制剂的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】稳定的脂肪酸的制剂相关申请本申请要求在2009年11月10日提交的美国临时申请第61/259，943号的权益，通过參考将其并入本文中。
技术实现思路
存在对制备包括包含营养产品的食物、饮料、药物或营养药物(nutraceutical)产品的稳定制剂的新型方法的需要。下列实施方式、方面和其变体是示例性和说明性的且不旨在限制范围。在一个实施方式中，提供了一种稳定的、基本上澄清的、水溶性制剂，其包含a) ω-脂肪酸；b)增溶剂，其包含式⑴Y1-[L1Ja-Z (I)其中a 是 O 和 I ;L1是共价连接疏水部分Z和亲水部分Y1的接头部分；Y1是直链或支链的亲水部分，其包含独立地选自聚(环氧烷烃)(聚(亚烷基氧化物)，poly(alkylene oxides))和多元醇或由其衍生的单醚中的至少ー个聚合物部分；以及Z是疏水部分。在另ー个实施方式中，所述水溶性制剂还包含水溶性抗氧化剂。在另ー个实施方式中，所述水溶性制剂还包含金属螯合剂。在另一个实施方式中，所述水溶性制剂还包含水溶性还原剂。在还另ー个实施方式中，所述水溶性制剂还包含亲脂性抗氧化剂。在另ー个 实施方式中，所述水溶性制剂还包含亲脂性还原剂，或上述每ー种的组合。在上述制剂的ー个方面中，所述ω -脂肪酸选自由ω -3脂肪酸、ω -6脂肪酸、ω -9脂肪酸和ω-12脂肪酸组成的组。在另ー个方面中，所述ω-脂肪酸选自由α-亚麻酸(ALA)、十八碳四烯酸(亚麻油酸,stearidonic acid)、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十ニ碳五烯酸、二十ニ碳六烯酸(DHA)、亚油酸、Y-亚麻酸、二十碳ニ烯酸、ニ高-Y-亚麻酸、花生四烯酸、二十ニ碳ニ烯酸、肾上腺酸、二十ニ碳五烯酸、油酸、二十碳烯酸、二十碳三烯酸(米德酸，mead acid)、芥酸和神经酸组成的组。在制剂的另ー个方面中,所述增溶剂包含式(I)，其中Z选自由留醇、生育酚、生育三烯酚(tocotrienol)和ω-脂肪酸以及其衍生物或同系物组成的组；L1选自单键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基(杂亚烷基)、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基(杂亚芳基)和取代或未取代的亚杂环烷基(杂亚环烧基)；以及Y1是直链或支链的亲水部分，其包含至少ー个聚合物部分，其中每个聚合物部分是独立地选自聚(环氧烷烃)、多元醇、和多元醇单醚、以及多糖中的成员。在水溶性制剂的另ー个方面中=Y1选自由聚(环氧烷烃)和由其衍生的单醚、多元醇、多糖、聚氨基酸、聚磷酸(多磷酸)、聚胺以及它们的衍生物组成的组；且L1选自由直链或支链的 c2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10, Cn、C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18, C19, C20, C21, C22, C23,C24或者C25-C3tl亚烷基链组成的组，其可选地并入选自由醚、硫醚、酷、羧酰胺(甲酰胺)、磺酰胺、碳酸酯和脲基团组成的组中的至少ー种官能团。在ー个变体中，所述增溶剂选自由亲水-亲脂平衡(HLB)为8-18、HLB为7-9和HLB为8_12、HLB为13-15的增溶剤，TPGS (聚氧こ烧基-a_生育酹琥拍酸酯)(polyoxyethanyl-a-tocopheryl succinate)以及它们的组合组成的组。在另ー个方面中，所述增溶剂是TPGS (聚氧こ烷基-a-生育酚琥珀酸酷)或者TPGS-ΙΟΟΟφ-α -生育酚聚こニ醇1000琥珀酸酷)，其中所述生育酚是天然生育酚异构体或非天然生育酚异构体。在另ー个方面中，所述水溶性还原剂是L-抗坏血酸-6-棕榈酸酷。在另ー个实施方式中，所述金属螯合剂是こニ胺四こ酸。在另ー个实施方式中，所述还原剂是亚硫酸氢钠。在另ー个实施方式中，提供了一种用于在水溶液中稳定基本上不溶于水的亲脂性生物活性化合物的方法，所述方法包括在升高的温度下使所述亲脂性生物活性化合物在水中与包含胶束形成表面活性剤、水溶性还原剂和金属螯合剂的组合物接触，并持续足够的时间段以溶解所述亲脂性生物活性化合物。在ー个方面中，所述亲脂性生物活性化合物是ω-脂肪酸。在另ー个方面中，所述胶束形成表面活性剂是TPGS (聚氧こ烷基-a-生育酚琥珀酸酷)。在ー个特别的变体中，所述表面活性剂是TPGS-1000。在ー个变体中，所述金属螯合剂是こニ胺四こ酸。在另ー个变体中，所述方法还包括使所述水溶液与金属亚硫酸氢盐还原剂接触。在一个实施方式中，提供了一种稳定的水性制剂，其包含基本上不溶于水的亲脂性生物活性化合物、胶束形成表面活性剤、水溶性还原剂、金属螯合剂和还原剂，其中当在室温下或低于室温下储存至少6个月或至少12个月的时间时所述制剂保持基本上澄清且稳定。在制剂的ー个方面中，所述亲脂性生物活性化合物是ω-脂肪酸。在另ー个方面中，所述ω-脂肪酸是ω-3-脂肪酸。在另ー个方面中，所述ω-脂肪酸是ω_3_、ω _6_和ω-9-脂肪酸C1-Cltl烷基酷，C1-C5烷基酷，C1-C3烷基酯或者C2-C5烷基酷。在ー个方面中，所述ω-脂肪酸是ω-3-，ω-6-和ω_9_脂肪酸こ基酷。因此，在另一个实施方式中，提供了一种稳定的食物、饮料、药物或者营养药物产品，其包含上述水性制剂。除了上述示例性实施方式、方面和变体之外，通过參考图和式并研究下列说明，其他实施方式、方面和变体将变得明显。具体实施例方式定义除非在本文中另有其他明确说明，否则所用术语的定义是有机合成和药物科学领域中使用的标准定义。在式和图中示出了示例性实施方式、方面和变体，且企图是，将本文中公开的实施方式、方面和变体、以及式和图看作是说明性和非限制性的。定义本文中所使用的术语“维生素C衍生物”是指在体内或体外释放抗坏血酸(维生素C)的任何化合物、以及其溶剂化物、水合物和盐。所述术语还包括其中维生素C的ー个或多个羟基被另ー个部分取代的维生素C类似物，且其中所述维生素C类似物基本上保留维生素C在体内或体外的稳定化活性。本文中所使用的术语“单萜”是指具有含有非线性支链的10-碳骨架的化合物。单萜是指具有以头尾方式连接的两个异戊ニ烯单元的化合物。术语“单萜”还g在包括“类单萜”，其是指与单萜类似的物质且可以在本文中宽松地用于统指类单萜衍生物以及类单萜类似物。因此，类单萜可以包括单萜、醇、酮、醛、醚、酸、不含氧官能团的烃等。如本文中所使用的，术语“磷脂”是本领域中所认可的，且是指磷脂酰甘油、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、磷脂酰胆碱、磷脂酰こ醇胺、以及磷脂酸、神经酰胺、脑苷脂、鞘磷脂和心磷脂。如本文中所使用的，术语“增溶剤”可与术语“表面活性剤”交換使用。在一个实施方式中，增溶剂是非离子型两性分子，其中术语两性是指所述分子包含至少ー个疏水(例 如，脂溶性)部分如源自生育酚、留醇或醌(或衍生的氢醌，诸如在泛醌和泛醇的情况下)的部分和至少ー个亲水(例如，水溶性)部分如聚こニ醇或者单糖、糖类或者糖类衍生物。如本文中所使用的，术语“稳定剂”和“抗氧化剂”是本领域中所认可的且是指阻止或延迟化合物的氧化或自由基或光诱导的劣化的合成或天然物质、以及它们的组合。示例性稳定剂包括生育酚、类黄酮、儿茶素、超氧化物歧化酶、卵磷脂、Y谷维素；维生素如维生素A、C (抗坏血酸)和E(生育酚与生育酚本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.11.10 US 61/259,9431.一种稳定的水溶性制剂，包含 a)ω-脂肪酸; b)—种或多种增溶剂，选自由亲水-亲脂平衡(HLB)为8-18、HLB为7-9和HLB为8_12、HLB为13-15的增溶剂，或它们的混合物组成的组；以及 c)ー种或多种添加剂,选自由金属螯合剂、水溶性还原剂、水不溶性还原剂、亚硫酸氢盐、焦亚硫酸盐或它们的混合物组成的组。2.根据权利要求I所述的水溶性制剂，其中，所述增溶剂包含式(I) Y1-LL1Ia-Z (I) 其中 a是O和I ; L1是共价连接疏水部分Z和亲水部分Y1的接头部分； Y1是直链或支链的亲水部分，包含独立地选自聚(环氧烷烃)和多元醇中的至少ー个聚合物部分；以及Z是疏水部分。3.根据权利要求I或权利要求2所述的水溶性制剂，其中，所述ω-脂肪酸选自由ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、ω-12脂肪酸、ω-脂肪酸的甘油酯和ω-脂肪酸的非甘油酷、以及它们的混合物组成的组。4.根据权利要求I至3中任一项所述的水溶性制剂，其中，所述ω-脂肪酸选自由α-亚麻酸(ALA)、十八碳四烯酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸(ΕΡΑ)、二十ニ碳五烯酸、二十ニ碳六烯酸(DHA)、亚油酸、Y -亚麻酸、二十碳ニ烯酸、ニ高-Y -亚麻酸、花生四烯酸、二十ニ碳ニ烯酸、肾上腺酸、二十ニ碳五烯酸、油酸、二十碳烯酸、二十碳三烯酸、芥酸和神经酸、以及它们的组合组成的组。5.根据权利要求2所述的水溶性制剂，其中，所述增溶剂包含式(I)， 其中 Z选自由留醇、生育酚、生育三烯酚和ω-脂肪酸以及它们的衍生物或者同系物组成的组； L1选自单键、取代或未取代的亚烷基、取代或未取代的亚杂烷基、取代或未取代的亚芳基、取代或未取代的亚杂芳基和取代或未取代的亚杂环烷基；以及 Y1是直链或支链的亲水部分，包含至少ー个聚合物部分，其中每个聚合物部分是独立地选自聚(环氧烷烃)和多元醇中的成员。6.根据权利要求2所述的水溶性制剂，其中 Y1选自由聚(环氧烷烃)和来自其的单醚、多元醇、多糖、聚氨基酸、聚磷酸、聚胺以及它们的衍生物组成的组；并且L1 选自由直链或支链的 C2、C3> C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10, Cn、C12, C13, C14, C15, C16, C17, C18,C19、C2tl、C21、C22、C23、C24或者C25-C3tl亚烷基链组成的组，所述亚烷基链可选地并入选自由醚、硫醚、酷、羧酰胺、磺酰胺、碳酸酯和脲基团组成的组中的至少ー种官能团。7.根据权利要求I至6中任一项所述的水溶性制剂，其中，所述增溶剂是TPGS(聚氧こ烷基-a-生育酚琥珀酸酷)或者TPGS-1000 (D-α -生育酚聚こニ醇1000琥珀酸酷)，其中所述生育酚是天然生育酚异构体或非天然生育酚异构体。8.根据权利要求I至7中任一项所述的水溶性制剂，其中，所述增溶剂选自由泊洛沙姆188、聚山梨醇酯80、聚山梨醇酯20、维生素E-TPGS、Solutol HS 15、PEG-40氢化的蓖麻油(Cremophor RH40)、PEG-35 蓖麻油(Cremophor EL)、PEG-8-甘油基辛酸酯 / 癸酸酯(Labrasol)、PEG-32-甘油基月桂酸酷(Gelucire 44/14)、PEG_32_甘油基棕榈酸硬脂酸酯(Gelucire 50/13);聚山梨醇酯85、聚甘油基-6-ニ油酸酯(Caprol MPG0)、高和低HLB乳化剂的混合物；脱水山梨糖醇单油酸酯(Span 80)、Capmul MCM、Maisine 35_1、甘油单油酸酷、甘油单亚油酸酷、PEG-6-甘油基油酸酯(Labrafil M 1944CS)、PEG-6-甘油基亚油酸酯(Labrafil M 2125CS)、油酸、亚油酸、丙ニ醇单辛酸酯(例如Capmul PG-8或Capryol90)、丙ニ醇单月桂酸酯(例如，Capmul PG-12或Lauroglycol 90)、聚甘油基-3-ニ油酸酯(Plurol Oleique CC497)、聚甘油基-3_ ニ异硬脂酸酯(Plurol Diisostearique)以及具有和不具有胆汁盐的卵磷脂、或者它们的组合组成的组。9.根据权利要求I至8中任一项所述的水溶性制剂，其中，所述水溶性或水不溶性还原剂选自由L-抗坏血酸-6-棕榈酸酷，维生素C及其盐，α、β、Y和δ生育酚，或者生育酚和α、β、Υ和δ-生育三烯酚的混合物，或者它们的混合物组成的组。10.根据权利要求I至9中任一项所述的水溶性制剂，其中，所述金属螯合剂选自由こニ胺四こ酸(EDTA)、EDTA ニ钠和EDTA ニ钠钙以及它们的混合物组成的组。11.根据权利要求I至10中任一项所述的水溶性制剂，其中，所述亚硫酸氢盐是亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾、焦亚硫酸钠或者焦亚硫酸钾。12.根据权利要求I至11中任一项所述的水溶性制剂，其中，当溶解在水中时，所述制剂提供澄清度范围为约1，000至20NTU、约100至20NTU、约55至35NTU或者约20至35NTU的溶液。13.根据权利要求I至12中任一项所述的水溶性制剂，其中，当溶解在水中时，所述制剂提供当在室温或者在低于室温下储存至少6个月的时间时保持澄清且对降解保持稳定的溶液。14.根据权利要求I至13中任一项所述的水溶性制剂，其中，所述增溶剂与ω-3脂肪酸的比率小于或等于2:1至O. 5:1。15.一种用于在水溶液中稳定基本上不溶于水的亲脂性生物活性化合物的方法，所述亲脂性生物活性化合物选自由ω-3脂肪酸、ω-6脂肪酸、ω-9脂肪酸、ω-12脂肪酸、ω -脂肪酸的甘油酯和非甘油酷、以及它们的混合物组成的组，所述方法包括使所述亲脂性生物活性化合物与下述接触足...

【专利技术属性】
技术研发人员：福尔克尔·贝尔，
申请(专利权)人：麦赛尔控股有限公司，
类型：发明
国别省市：