新颖嘧啶并环化合物作为细胞因子抑制剂制造技术

本发明专利技术提供了低分子量的新颖嘧啶并环化合物及其组合物作为细胞因子抑制剂。特别地，本发明专利技术所概括的化合物可用作抗炎剂。本发明专利技术还提供了制备此类药剂的方法和它们在预防或治疗由细胞因子介导的疾病中的应用。这些疾病包括关节炎、疼痛、心血管疾病和癌症。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及可作为细胞因子抑制剂的低分子量的新颖嘧啶并环化合物及其组合物，和它们的制备。本专利技术还涉及治疗、预防、减轻和控制各种疾病的方法，包括细胞因子介导和失调相关的疾病，包括细胞因子抑制剂的给药方式，单独或与已知疗法的联合使用。本专利技术还涉及利用这些化合物所制备的药剂和使用剂量及其在治疗自身免疫疾病、炎症、心血管疾病癌症等一系列疾病中的应用。这些制剂也可与其他治疗方法同时使用以达到治疗效果。
技术介绍
免疫系统机能的精妙平衡是由促炎介质和抗炎介质或细胞因子的活性来控制的。有些细胞因子促进炎症而被称之为促炎细胞因子，而另一些细胞因子抑制促炎细胞因子的活性而被称之为抗炎细胞因子。例如IL-4、IL-10、和IL-I 3是B淋巴细胞的有效激活剂， 但也是有效的抗炎剂。他们之所以被称为抗炎细胞因子是因为它们具有抑制促炎细胞因子，诸如 IL-1、TNF 和趋化因子的基因的能力(CA. Dinarello, Chest. 2000,118，503)。这些介质活性的失控能够导致严重炎症。例如，当免疫系统细胞(淋巴细胞、巨噬细胞)变得对自身敏感就会导致自身免疫疾病。在通常情况下，淋巴细胞和巨噬细胞是在系统可控范围内的。然而，由于尚不明确的诱因，免疫系统可能错误地对自身机体组织发起进攻。一种假设是，当淋巴细胞认出了一种与自身相似的抗体，从而导致免疫系统不同组成部分一连串的活化，最终导致对自身机体组织的破坏。某些遗传因素也可能导致自身免疫失调。肿瘤坏死因子-a (TNF-a)和白细胞介素_1 (IL-I)是促炎细胞因子，它们介导身体对传染性病原体和其他细胞环境突变有关的炎症感应。IL-I和TNF-α等细胞因子的过量产生被认为是导致许多炎症性疾病基本原因，所述炎症性疾病包括类风湿性关节炎(RA)、克罗恩氏病、炎症性肠病、多发性硬化症、内毒素性休克、骨质疏松症、阿耳茨海默氏病、充血性心力衰竭、和牛皮癣等其他疾病(Dinarello，CA. et al.，Rev. Infect.Diseases 1984，6，51 ;Salituro et al.，Curr. Med. Chem. 1999，6，807 ;Henry et al.，Drugs Fut. 1999，24，1345)。近期临床试验结果表明使用细胞因子的蛋白质拮抗剂，例如可溶性 TNF- α 受体融合蛋白(依那西普 etanercept) (Moreland etal.，Ann. Intern.Med. 1999，130，478)或单克隆TNF-α抗体(英夫利西infliximab)，对治疗类风湿性关节炎、克罗恩氏病、少年慢性关节炎和牛皮癣性关节炎具有良好的效果(Rankin etal. , Br. J. Rheumatol. 1995,34, 334 ；Galadari et al.Int. J. Dermatol. 2003,42,231 ；Reimold，Am J Med Sci. 2003，325 (2)，75)。因此，减少促炎细胞因子，诸如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)和白细胞介素-I β (IL-Ib)，已被公认为是治疗上述各种疾病的有效方法。
技术实现思路
本专利技术提供了低分子量化合物及其药品成分。特别地，本专利技术的化合物具有多种有效用途，包括作为细胞因子释放抑制剂。本专利技术还提供了制备此类化合物的方法和它们单独、联合或与其他治疗试剂联合制备药剂用于治疗多种疾病。例如，本专利技术提供了这类化合物用于预防和治疗由细胞因子介导的各种失调诸如炎症、心血管疾病、自身免疫失调、癌症、疼痛等其他疾病的方法。因此，根据本专利技术的一个方面，提供了具有结构式I的化合物丫允R3 R1 人 N X^\^A^-R4n I及其立体异构体，互变异构体、溶剂合物、药物前体、和其药效学上可接受的盐，其 中X 是 N(Rt)、O、S、S (O)、S(O) 2、C (O)、C(R8) (R9)，其中 R7、R8 和 R9 独立地选自 H，未取代的或取代的烧基、稀基和块基，或者未取代的或取代的环烧基、杂烧基和杂环烧基，或者未取代的或取代的芳基、杂芳基和芳烷基。Y 是(CRiciRn) ，其中 m是 I 或 2、N (R12)、O、S、S (O)、S(O) 2、N (R13)C (O)、C (O)N (R13)、N (R13) C (O) N (R14)、N (R13) C (S) N (R14)、N (R13) C (NR15) N (R14)、N (R13) S (O) 2、S (O) 2N (R13)，其中 R10、R11、R12、R13、R14和R15独立地选自H、一个未取代的或取代的烷基、烯基和炔基，或者一个未取代的或取代的环烷基、杂烷基和杂环烷基，或者一个未取代的或取代的芳基、杂芳基和芳烧基。A环是任何一个3至8元的环，其中包括但不限于，芳香性的和非芳香性的碳环或杂环，非芳香性的碳环或杂环还包括完全饱和的和含有不饱和键的环。R1选自H、F、Cl、Br，硝基，腈基，一个未取代的或取代的烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基和芳烷基，或者0R16，或者NR17R18,其中R16、R17和R18独立地选自H、一个未取代的或取代的烧基、稀基和块基，或者一个未取代的或取代的环烧基、杂烧基和杂环烧基，或者一个未取代的或取代的芳基、杂芳基和芳烷基。R2是H、未取代的或取代的烷基、烯基和炔基，或者一个未取代的代或取代的环烷基、杂烷基和杂环烷基，或者一个未取代的或取代的芳基、杂芳基和芳烷基。R3是H、OR19、NR2°R21，一个未取代的或取代的烷基、烯基和炔基，或者一个未取代的或取代的环烷基、杂烷基和杂环烷基，或者一个未取代的或取代的芳基、杂芳基和芳烷基。其中R19、R2°和R21独立地选自H、一个未取代的或取代的烷基、烯基和炔基，或者一个未取代的或取代的环烷基、杂烷基和杂环烷基，或者一个未取代的或取代的芳基、杂芳基和芳烷基。R4可独立地选自氢，卤素基团，氰基，硝基，未取代的和取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂环基；_0R22，-NR23R24, -OC(O)R25, -C(O)OR22, -C(O)NR23R24, -NR23C (O)R25, -NR23SO2R25, -SO2NR22R23, -NR23C (O) NR24R26, -NR23C (NR24) NR26R27,其中 R22、R23、R24、R25、R26和R27独立地选自氢，未取代的和取代的烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂环基；其中每个η独立地是0、1、2、3、4、5或6。2、一个要求I中的化合物，其中A环是，但不限于，如下所示的5或6元的芳香环本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.ー个具有结构式I的化合物2.—个要求I中的化合物，其中A环是，但不限于，如下所示的5或6元的芳香环3.ー个要求2中的化合物，其中R1是H。4.ー个要求3中的化合物，其中A环是ー个被取代或未被取代的苯环。5.ー个要求4中的化合物，其中X是S，S(0)or S02。6.ー个要求5中的化合物，其中Y是S，S(O)，SO2OrNH07.ー个含有要求1-6中任何ー个化合物和一个药学上适用的载体的药品制剂。8.ー种使用有效剂量的要求1-6中任何ー个化合物治疗患者由细胞因子导致的疾病的方法。9.根据要求8，所治疗的细胞因子导致的疾病是类风湿关节炎，骨关节炎科恩的疾病，溃疡性结肠炎，银屑病关节炎，创伤性关节炎，风疹关节炎，发炎性肠道疾病，多发性硬化症,移植物抗宿主病,系统性红斑狼疮，中毒性休克综合征,肠易激综合症,肌肉变性,移植排斥反应，胰腺炎，胰岛炎，肾小球肾炎，糖尿病肾病，肾纤维化，慢性肾功能衰竭，痛风，麻风病，急性滑膜炎，瑞特综合征，痛风性关节炎，白塞氏病，強直性脊柱炎，子宮内膜异位症，非关节发炎症状，急性或慢性疼痛，中风，慢性心脏衰竭,最终毒血症,再灌注损伤,缺血再灌注损伤，心肌缺血，血管再狭窄，血栓形成，血管增生，冠心病，冠状动脉疾病，急性冠状动脉综合征，多发性大动脉炎，心脏衰竭，高胆固醇血症，凝血或纤维蛋白溶解症，动脉粥样硬化，过敏性結膜炎，葡萄膜炎，青光眼，视神经炎，视网膜缺血，视网膜病变，激光引起的视神经损伤，手术或外伤引起的增生性玻璃体视网膜病变，过敏性鼻炎，哮喘，成人呼吸窘迫综合症，慢性肺部发炎，慢性阻塞性肺疾病，肺气肿，支气管炎，粘液分泌过多，矽肺，严重急性呼吸系统综合征，呼吸道炎症，牛皮癣，天疱疮，湿疹，异位性皮炎，接触性皮炎，痤疮，格林巴利综合征，帕金森氏病，亨廷顿氏病，阿尔茨海默病，肌萎缩性侧索硬化症，多发性硬化，脱髓鞘疾病，病毒性脑膜炎，细菌性脑膜炎，中枢神经系统损伤，脊髄损伤，癫痫发作，抽搐，橄榄桥脑小脑萎縮症，艾滋病痴呆，MERRF患者综合征，MELAS综合征，莱伯氏症。韦尼克脑病，Rett综合征，胱硫醚β合酶缺乏症，脯氨酸过高，高半胱氨酸过高，非酮症高血糖，亚硫酸盐氧化酶的不足，综合系统性疾病相，铅性脑病，抽动秽语综合征，肝性脑病，吸毒，药物耐受性，药物依赖，抑郁，焦虑，精神分裂症，动脉瘤，癫痫，糖尿病，系统性恶病质，恶病质继发感染或恶性肿瘤，恶病质继发于后天免疫缺损综合症，肥胖症，神经性厌食,神经性贪食症,骨再吸收性疾病,骨症,骨质疏松症,败血症,感染艾滋病毒,丙型肝炎病毒感染，疟疾，感染性关节炎，利什曼病，莱姆病，癌症，Castleman病，或耐药性。10.根据要求8，所治疗的细胞因子所导致的疾病是癌症。11.根据要求10，所治疗的癌症是骨肉瘤，卡波西氏肉瘤，大肠直肠癌，脑肿瘤，上皮细胞源性肿瘤(上皮癌)，基底细胞癌，腺癌，胃肠癌，唇癌，口腔癌，食道癌，小肠癌，胃癌，胃癌，结肠癌，肝癌，膀胱癌，胰脏癌，卵巣癌，宫颈癌，肺癌，乳腺癌，皮肤癌，鳞状细胞癌，基底细胞癌，前列腺癌，肾细胞癌，白血病，淋巴瘤，血红细胞瘤，胶质母细胞瘤，神经胶质瘤，脑膜瘤，星形细胞瘤，肌母细胞瘤，多发性骨髄瘤，急性髓细胞性白血病，骨髓增生异常综合征，非霍奇金淋巴瘤或滤泡淋巴瘤。在某些实事例中，所指的癌症是肢端恶性痣黑素瘤，光化性角化病，腺癌，腺样囊性癌，腺瘤，腺肉瘤，腺肿瘤，星形细胞瘤，前庭大腺癌，基底细胞癌，支气管腺体癌，毛细血管类癌，癌，肉瘤，海绵状，胆管癌，软骨肉瘤，脉络丛乳头状瘤/癌，透明细胞癌，性囊腺瘤，内胚窦瘤，子宮内膜增生，子宮内膜间质肉瘤，子宮内膜腺癌，室管膜瘤,上皮样瘤,尤因氏肉瘤,纤维板层瘤,局部结节性增生，胃泌素瘤,生殖细胞瘤,胶质母细胞瘤，胰高血糖素，血管母细胞瘤，血管内皮瘤，血管瘤，肝腺瘤，肝腺瘤，肝细胞癌，胰岛素瘤，上皮内瘤，上皮间鳞状细胞瘤，浸润性鳞状细胞癌，大细胞癌，平滑肌肉瘤，恶性痣黑素瘤，恶性黑色素瘤，恶性间皮瘤，髓母细胞瘤，髓上皮瘤，黑色素瘤，脑膜和皮上的转移性癌，神经母细胞瘤，神经上皮癌，结节性黑色素瘤，燕麦细胞癌，少突胶质细胞瘤，骨肉瘤，浆液性乳头状腺癌，松果体细胞瘤，垂体瘤，肺母细胞瘤，肾细胞癌，视网膜母细胞瘤，横纹肌肉瘤，肉瘤，浆液性癌，小细胞癌，软组织肿瘤，生长抑素分泌肿瘤，鳞状细胞癌，鳞状细胞癌，皮下表面扩散黑色素瘤，未分化癌，葡萄膜黑色素瘤，疣状癌，高分化癌，或肾母细胞的肿瘤。12.根据要求10，所治疗的癌症是白血病，血红细胞瘤，多发性骨髓瘤，急性髓细胞性白血病，骨髄增生异常综合征，非霍奇金淋巴瘤或滤泡性淋巴瘤。在ー些实事例中，所指的癌症是滤泡淋巴瘤，急性髓细胞性白血病，多发性骨髄瘤和非霍奇金淋巴瘤。13.根据要求10，所治疗的癌症是乳腺癌，肺癌，肾癌，前列腺癌转移和骨转移。14.ー种使用一定剂量的要求1-6中任何ー个化合物来有效地降低患者体内细胞因子浓度的方法。15.ー种使用一定剂量的要求1-6中任何ー个化合物来有效地降低细胞在致炎因素刺激下所分泌的细胞因子的数量的方法。16.一种使用一定剂量的要求1-6中任何一个化合物来与p38激酶相络合从而有效地抑制P38激酶的活性或p38激酶的磷酸化，或二者皆之。17.一种使用一定剂量的要求1-6中任何一个化合物来有效地降低患者体内致炎因子的方法。18.一种使用一定剂量的要求1-6中任何一个化合物来有效地降低患者血液中C-反应蛋白或类风湿因子，或二者皆之，的浓度的方法。19.一种使用一定剂量的要求1-6中任何一个化合物来有效地降低患者至少一个类风湿关节炎表征指标的方法。这些表征指标选自红细胞沉降率(ESR)，关节红肿程度，关节痛严重性，关节压痛严重性，里奇关节指数，晨僵持续时间，关节僵硬程度，关节肿胀程度，和/或循环C反应蛋白水平。20.一种使用一定剂量的要求1-6中任何一个化合物来有效地降低具有一个或多个银屑病临床表征指标的患者至少一个银屑病临床表征指标的方法。这些银屑病临床表征指标是牛皮癣的总体表面积百分比(BSA)，牛皮癣斑块厚度，牛皮癣创面内的淋巴细胞水平，表皮厚度，T细胞浸润，表皮增生病理，细胞介导的免疫反应，淋巴细胞亚群破伤风抗体反应，或其中任何两个或两个以上。21.一个选自列表I中的化合物。 列表I : 4-苯亚磺酰基-6-苯基卩密唳并[4,5-b] [1,4]苯并硫氮草亚砜 4-(4-甲氧基苯磺酰基)-6-苯基-8-甲氧基卩密唳并[4,5-b] [1,4]苯并硫氮苯亚砜 4-(4-甲基苯磺酰基)-6-(4-甲基苯基)-8_甲基卩密唳并[4,5-b] [1,4]苯并硫氮苯亚砜 4-对甲基苯磺酰基-6-苯基-8-甲基B密唳并[4, 5-b] [1,4]苯并硫氮萆亚砜 4-苯磺酰基-6-(4-甲基苯基)卩密唳并[4,5-b] [1,4]苯并硫氮萆亚砜 4-苯磺酰基-6-苯基喃唳并[4,5-b] [1,4]苯并硫氮萆亚砜 4-苯磺酰基-6-(4-氟苯基)喃唳并[4,5-b] [1,4]苯并硫氮草亚砜 4-(4-氯苯磺酰基)-6-苯基-8-氯卩密唳并[4,5-b] [1,4]苯并硫氮苯亚砜 4-正丁胺基-6-丙基嘧啶并[4，5-b] [1,4]苯并硫氮箪亚砜 4-正丁胺基-6-苄基嘧啶并[4，5-b] [1,4]苯并硫氮:￥:亚砜 4-正丁胺基-6-苯基-8-甲氧基卩密唳并[4,5-b] [1,4]苯并硫氮革亚砜 4-正丁胺基-6-苯基-8-甲基卩密唳并[4,5-b] [1,4]苯并硫氮苯亚砜 ...

【专利技术属性】
技术研发人员：柏旭，项金宝，裴亚中，
申请(专利权)人：长春吉大天元化学技术股份有限公司，
类型：发明
国别省市：