吲哚酮衍生物作为RSK2抑制剂的合成与应用制造技术

本发明专利技术涉及吲哚酮类衍生物的合成及其用途。具体而言，本发明专利技术涉及下式V所示的化合物、含有式V化合物的药物组合物及所述化合物在制备治疗RSK2介导的疾病用的药物中的用途：

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及吲哚酮衍生物，具体地说，涉及带不同取代基的吲哚酮衍生化合物的合成和作为靶向RSK-2的抗肿瘤药物的应用。
技术介绍
恶性肿瘤是ー种严重威胁人类健康的常见病和多发病，其死亡人数在所有疾病死亡人数中列第二位，仅次于心脑血管疾病。据统计，2008年全球有1200万人被确诊为癌症，760万人死于癌症。因此，抗肿瘤药物的研究与开发成为了当今生命科学中极富挑战性且意义重大的领域。抗肿瘤药是指抗恶性肿瘤的药物，又称抗癌药。白20世纪40年代氮芥用于治疗恶性淋巴瘤后，几十年来化学治疗已经有了很大的进展，并在肿瘤治疗中占据了重要的地位。但是传统的抗肿瘤药主要作用于DNA、RNA或者微管蛋白等细胞共有部分，致使其选择性低、毒性大，其副作用往往导致患者无法继续治疗。因而人们把目光投向了以信号转导通路在正常细胞与肿瘤细胞间及不同肿瘤细胞间的差异性为基础的新型抗肿瘤药物的研发领域。于是作为信号转导通路中的重要部件一激酶，成为了当前的研究热点。近期研究表明p90核糖体S6激酶2 (RSK2)在人乳腺癌和前列腺癌细胞中有高表达现象(Anti-Cancer Agents in Medicinal Chemistry, 2008,8, 710-716),与头颈部鱗状细胞癌密切相关(The Journal of ClinicalInvestigation 120 (4), 1165-1177, 2010),还与和精神障碍有关的CLS(Coffin-Lowry syndrome)综合症有夫。另外，RSK2在骨髓瘤细胞的造血转移过程中也起着关键作用，因此被认为是与癌症发病关系最为密切的RSK激酶亚型，并且作为新一代抗癌药物靶点引起了国际制药公司广泛的重视和研究。p90核糖体S6激酶家族属于丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，包含四个亚型RSK1 4。作为Ras/MAPK信号通路中ERK1/2的下游，RSK激酶在该通路中起着重要的作用(Frontiersin Bioscience，2008，13,4258-4275)。RSK2 具有两个激酶区域，即 C 端激酶域(CTKD)和 N端激酶域(NTKD)。这两个结构域的ATP结合位点均可作为潜在的药物结合位点进行研究。目前已有一些选择性的ATP竞争型RSK2抑制剂的报道(Anti-Cancer Agents in MedicinalChemistry，2008，8，710-716)，其中礼来公司的RSK2NTKD特异性抑制剂Enzastaurin已进入三期临床。总体上，相比酪氨酸激酶抑制剂的研究而言，丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶抑制剂的研究相对较少，系统的RSK2抑制剂的筛选和合成研发尚未见报道。因此，寻找新的RSK2高选择性抑制剂具有重要的应用前景和临床意义。
技术实现思路
本课题组采用计算机辅助药物设计手段建立了 RSK2特异性小分子抑制剂的虚拟筛选平台，综合药效团及分子对接的方法，对商业化合物数据库(包括ACD-3D (化学品库)、A⑶-SC、MDDR-3D (药物活性数据报道库)和CNPD)进行筛选，并进行体外RSK2分子水平和细胞水平的活性测试，发现了ー批具有RSK2抑制活性的先导结构。其中吲哚酮类活性最好的化合物11-4，其抑制率和IC50分别为93. 36%和O. 5 μ M。本专利技术以RSK2为靶标，以吲哚酮类化合物为先导结构进行优化和改造，设计并合成了一系列吲哚酮类的衍生物(通式I、II、III、IV、V)，其中ー些化合物是未见文献报道的新化合物。除对合成的化合物进行了结构表征外，还对该系列化合物进行了分子水平及细胞水平的活性测试，并发现了ー些RSK2抑制活性较好的化合物。因此，本专利技术第一方面提供下式V化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.下式V化合物、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物在制备治疗或预防RSK2介导的疾病中的用途2.下式V化合物、其药学上可接受的盐、前药或溶剂化物在制备用于抑制RSK2活性的药物中的用途3.如权利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述式V化合物为下式I化合物4.如权利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述式V化合物为下式II化合物 故5.如权利要求I或2所述的用途，其特征在于，所述式V化合物为下式III化合物6...

【专利技术属性】
技术研发人员：李洪林，刘晓峰，赵振江，黄瑾，徐玉芳，李诗良，周艺，卢伟强，钟烨，旷东，宋文龙，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：