治疗病毒感染的方法技术

本发明专利技术提供了治疗人免疫缺陷病毒(HIV)和/或乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法，其包括以治疗个体的所述HIV和/或HBV感染，以及至少基本抑制个体对所述抗病毒化合物的耐药性的产生的有效量给药本发明专利技术所述的化合物。本发明专利技术还提供了药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
本申请是2009年I月23日递交的申请号为200980109790. 4，专利技术名称为“”的分案申请。相关串请 本申请根据35U. S. C. § 119(e)要求于2008年I月25日提交的序列号为61/023，633的美国临时专利申请，和于2008年10月I日提交的序列号为61/101，810的美国临时申请的优先权，每一申请的公开内容整体援引加入本文。
技术介绍
I型人免疫缺陷病毒(HIV-I)编码病毒复制所需的3种酶逆转录酶、蛋白酶和整合酶。用蛋白酶抑制剂和逆转录酶抑制剂的联合疗法长期用于有效治疗HIV，而整合酶抑制剂正开始起到显著的作用(参见Palella等人，N. Engl. J. Med.，338，853-860 (1998)；Richman，Nature，410，995-1001 (2001))。然而，经常由于耐药性的产生、对复杂给药方案的不顺应性、药代动力学相互作用、毒性和/或缺乏疗效而导致治疗失败。因此，亟需具有抗HIV突变株活性、具有较少的副作用并且允许简单的给药时间的新的疗法。专利技术概沭本专利技术的第一方面在于治疗个体的人免疫缺陷病毒(HIV)和/或乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法(在本专利技术的某些实施方案中，所述个体以前未被给药用于所述HIV或HBV感染的抗病毒活性剂)，所述方法包括以治疗所述个体的所述病毒感染以及基本抑制所述个体对抗病毒化合物的耐药性的产生的有效量向所述个体给药本文所述式(I)-(III)和(V)-(X)的抗病毒化合物，或其药学可接受的盐、立体异构体、非对映异构体、对映异构体或外消旋物。本专利技术的另一方面在于治疗个体的人免疫缺陷病毒(HIV)和/或乙型肝炎病毒(HBV)感染的方法，其中作为以前向所述个体给药用于所述HIV或HBV感染的至少一种抗病毒化合物的反应，所述个体已对至少一种抗病毒化合物产生耐药性或毒性反应，所述方法包括以治疗所述个体的所述病毒感染以及抑制所述个体对抗病毒化合物的耐药性的进一步发展的有效量向所述个体给药本文所述式(I)-(III)和(V)-(X)的抗病毒化合物，或者其药学可接受的盐或立体异构体、非对映异构体、对映异构体或外消旋物。上述方法还可以包括与所述抗病毒化合物同时向所述个体给药一种或多种其它抗病毒活性剂。在上述某些实施方案中，所述个体是免疫受损的(例如由于所述病毒)。 在上述某些实施方案中，所述病毒是HBV (在其某些实施方案中，所述个体患有暴发性肝炎或暴发性肝功能衰竭)。在上述某些实施方案中，所述个体被HBV和HIV 二者感染，以治疗所述HBV和HIV二者的有效量给药所述抗病毒化合物。在上述某些实施方案中，所述个体在子宫内，并且向在子宫内怀有所述个体的母亲给药所述活性化合物。本专利技术的另一方面是本文所述式(I)-(III)和(V)-(X)的抗病毒化合物在实施本文所述的方法中的用途，和/或在制备用于实施本文所述的方法的药物中的用途。本专利技术的另一方面是药物组合物，其包含(a)本文所述式(I)-(III)和(V)-(X)的抗病毒化合物，或者其药学可接受的盐或立体异构体、非对映异构体、对映异构体或外消旋物；(b) —种或多种其它抗病毒活性剂(例如抗HIV或抗HBV抗病毒化合物)；以及(c)药学可接受的载体。本文还记载了这样的发现，即本文所述的活性化合物与诸如HIV的病毒直接缔合或结合，这使得能够将所述活性化合物递送到活性化合物否则不可进入的细胞隔室或组织隔室(有时称为“特殊隔室(privileged compartment)”)中，并且将所述活性化合物用作杀微生物剂以(例如预防性地)抑制诸如HIV的病毒的传播。还描述了实施这样的方法的组合物和装置，以及如本文所述的活性化合物在实施这样的方法中的用途。 在某些实施方案中，在上述方法、装置或组合物中，所述一种或多种其它抗病毒剂可选自拉米夫定、阿巴卡韦、齐多夫定、司他夫定、扎西他滨、去轻肌苷、恩曲他滨、替诺福韦、地拉韦啶、依法韦仑、依曲韦林、奈韦拉平、氨普那韦、阿扎那韦、地瑞那韦、茚地那韦、洛匹那韦、奈非那韦、利托那韦、沙奎那韦、替拉那韦、马拉韦罗、恩夫韦肽和雷特格韦。附图简沭图I表示用于比较目的的经受了抗逆转录病毒的患者在24周时对替诺福韦的病毒学应答。图2表示与HDP-TFV(CMX157)相比的替诺福韦(TFV)的体外药效。图3表示与HDP-TFV(CMX157)相比的TFV的体外药效，这次HDP-TFV的IC5tl乘以100 以放大(scaling)。专利技术详述关于本文所提供的说明和方法，会更加详细地描述本专利技术的前述方面和其它方面。应当理解，本专利技术能够以不同的形式进行实施，而不应解释为限于本文所列的实施方案。恰恰相反，提供这些实施方案以使本公开内容详尽且完整，并且会向本领域技术人员充分表达本专利技术的范围。在本专利技术的说明书中所用的术语仅用于描述具体实施方案的目的，而并非意图限制本专利技术。除非上下文清楚地指出，如本专利技术的实施方案的描述和所附权利要求中所用的单数形式“一种”还意图包括复数形式。此外，本文所用的“和/或”意指并且涵盖一个或多个相关的所列项目的任意和全部可能的组合。而且，当本文所用的术语“约”涉及诸如化合物的量、剂量、时间、温度等可测量的值时，其旨在涵盖指定量的20%、10%、5%、1%、0. 5%或者甚至O. I %的变化。还应当理解，当术语“包含”和/或“包括”用于本说明书中时，其说明存在所陈述的特征、整数、步骤、操作、元件和/或组分，但是并不排除一种或多种其它特征、整数、步骤、操作、元件、组分和/或其组合的存在或增加。除非另外定义，本说明书中所用的包括技术术语和科学术语在内的全部术语具有与本专利技术所属领域的普通技术人员通常理解的含义相同的含义。本文所引用的全部专利、专利申请和公开整体援引加入本文。在术语有冲突的情况下，以本说明书为准。本文所用的“烷基”意指含有1-30个碳原子的直链或支链的烃。在某些实施方案中，烷基含有2-25、2-24、1-10或1-8个碳原子。在某些实施方案中，烷基含有1_6个碳原子。在某些实施方案中，烷基含有1-4个碳原子。在其它实施方案中，烷基含有1-5个碳原子，而在其它实施方案中，烷基含有1-4或1-3个碳原子。烷基的代表性实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2，2_二甲基戊基、2，3_二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基等。其它实例或常用 取代基通过本文所述实施例中所示的具体实施方案进行阐述。本文所用的“烯基”意指含有2-30个碳并且含有至少一个由脱去两个氢所形成的碳-碳双键的直链或支链的烃。在某些实施方案中，烯基含有2-25、2-24、2-10、2-8个碳原子。在某些实施方案中，烯基含有2-6个碳原子。在其它实施方案中，烯基含有2-5个碳原子，而在其它实施方案中，烯基含有2-4或2-3个碳原子。“烯基”的代表性实例包括但不限于乙稀基、2_丙稀基、2_甲基-2-丙稀基、3_ 丁稀基、4_戍稀基、5_己稀基、2_庚稀基、2-甲基-I-庚烯基、3-癸烯基等。其它实例或常用取代基通过本文所述实施例中所示的具体实施方案进行阐述。本文所用的“炔基”意指含有2-30个碳原子并且含本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
2008.01.25 US 61/023,633;2008.10.01 US 61/101,8101.式III所示化合物2.根据权利要求I所述的应用，其中，所述耐药性与K65R突变有关。3.式III所示的化合物4.根据权利要求3所述的应用，其中，所述耐药性与K65R突变有关。5.式III所示的化合物6.根据权利要求5所述的应用，其中，所述耐药性与K65R突变有关。7.式III所示的化合物8.一种局部组合物，所...

【专利技术属性】
技术研发人员：E·R·拉尼尔，M·R·阿尔蒙德，G·R·佩因特，
申请(专利权)人：奇默里克斯公司，
类型：发明
国别省市：