【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】靶向CD163受体的偶联物本专利技术涉及用于医药中的治疗剂,其包含对⑶163受体的SRCR域I具有结合特异性的结合部分(binding moiety)。本专利技术还涉及包含所述治疗剂的方法、用途、试剂盒和组合物。⑶163是在巨噬细胞上表达的膜受体分子,其作为血红蛋白-触珠蛋白复合物的胞吞受体发挥功能。通过这种在生理学上非常重要的功能,⑶163每天摄取约Ig的血红蛋白,因此,该蛋白质可能是巨曬细胞上表达最闻的受:体。巨噬细胞是先天免疫防御的一部分,并且在很多感染性、自身免疫性和恶性疾病中发挥核心作用。在自身免疫性/炎性疾病(例如类风湿性关节炎)中,巨噬细胞是已知在疾病进 程中至关重要的炎性分子(例如TNF-α)的的主要来源。在很多感染性疾病(例如TB和HIV)中,巨噬细胞藏匿感染因子。少数恶性疾病来源于单核细胞/巨噬细胞系的细胞,例如组织细胞肉瘤。因此,药物对巨噬细胞的直接靶向(例如,下调炎性细胞因子的产生,杀死细胞内生物,或杀死恶性细胞)能够对某些疾病产生显著影响,而不影响体内的其他细胞。因此,靶向性能够提高药物的治疗指数。第一方面,本专利技术提供了用于医药中的治疗剂,其包含对⑶163受体的SRCR域I具有结合特异性的结合部分。⑶163的高表达和在巨噬细胞上的近乎专ー表达使其成为使药物特异靶向巨噬细胞时的理想靶标。此外,CD163的胞吞性质还确保了连接于所述受体的药物可被细胞摄取并带至细胞内的溶酶体。⑶163是由九个细胞外清道夫受体的富半胱氨酸(SRCR)B型域组成的清道夫受体。其介导触珠蛋白-血红蛋白(Hp-Hb)复合物的清除并且參与炎症过程的调控,所述复 ...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.09.29 GB 0917044.01.一种用于医药中的治疗剂,其包含对CD163受体的SRCR域I具有结合特异性的结合部分。2.如权利要求I所述的治疗剂,其中所述对CD163受体的SRCR域I具有结合特异性的结合部分选自以下组成的组 (a)抗体或其抗原结合片段,或保留了对CD163受体的SRCR域I的结合特异性的所述抗体或其抗原结合片段的变体、融合物或衍生物、或所述变体或衍生物的融合物; (b)抗体模拟物(例如,基于非抗体骨架);(c)RNA 适体; (d)小分子;和(e)CovX 体。3.如权利要求I或2所述的治疗剂,其中所述CD163受体是人CD163受体。4.如权利要求1-3中任一项所述的治疗剂,其中所述CD163受体选自由数据库登录号CAB45233、AAY99762、AAH51281、EAW8862、EAW8863、EAW8864、EAW8865、EAW8866、NP_004235、NP_98161和Swiss-Prot Q86VB7. I限定的蛋白质组成的组。5.如权利要求1-4中任一项所述的治疗剂,其中所述⑶163受体的SRCR域I包含以下任一序列或由以下任一序列组成LVDGENKCSGRVEVKVQEEWGTVCNNGWSMEAVSVICNQLGCPTAIKAPGWANSSAGSGRIWMDHVSCRGNESALffDCKHDGffGKHSNCTHQQDAGVTCS[SEQ ID NO 1]LVDGENKCSGRVEVKVQEEWGTVCNNGWSMEAVSVICNQLGCPTAIKATGWANSSAGSGRIWMDHVSCRGNESALffDCKHDGffGKHSNCTHQQDAGVTCS[SEQ ID NO 2]LVDGENKCSGRVEVKVQEEWGTVCNNGWSMEAVSVICNQLGCPTAIKATGWANSSAGSGRIWMDHVSCRGNESALffDCKHDGffGKHSNCTHQQDAGVTCS[SEQ ID NO 3]LTGGENKCSGRVEVKVQEEWGTVCNNGWDMDVVSVVCRQLGCPTAIKATGWANFSAGSGRIWMDHVSCRGNESALffDCKHDGffGKHNCTHQQDAGVTCS[SEQ ID NO 4]LTDGEDNCSGRVEVKVQEEWGTVCNNGWGMDEVSVICRQLGCPTAIKAAGWANSRAGSGRIWMDHVSCRGNESALffDCKHDGffGKHNCSHQQDAGVTCS[SEQ ID NO 5]LAGGENNCSGRVELKIHEKWGTVCGNGWSMNEVSVVCQQLGCPTLIKAPGWANASAGS⑶IWMDKVSCTGNESALffDCKHEGffGKHNCTHEQDAGVTCA[SEQ ID NO 6]LAGGENNCSGRVELKIHKWGTVCSNGWSMNEVSVVCQQLGCPTSIKALGWANSSAGSGYIWMDKVSCTGNESALffDCKHDGffGKHNCTHEKDAGVTCS[SEQ ID NO 7]LVAGQTKCSGRVEVKVQEEffGTVCNTGWDLAAVSVVCKQLGCPSVIKATGWTNSSAGTGRIWMDHVSCRGNESALffDCKHEGffGKHNCTHQQDVGVTCS[SEQ ID NO 8]。6.如权利要求1-5中任一项所述的治疗剂,其中所述结合部分能够结合以下共有序列SEQ ID NO 26 - K-X1-VKVQEE-X2-R 其中 X1代表Xaa5_8 (其中Xaa代表任意氨基酸);和 X2缺失或代表Xaa38_42 (其中Xaa代表任意氨基酸)。7.如权利要求1-6中任一项所述的治疗剂,其中所述结合部分能够结合如下序列SEQ ID NO 27-KCSGRVEVKVQEEWGTVCNNGWSMEAVSVICNQLGCPTAIKAPGWANSSAGSGRo8.如权利要求1-7中任一项所述的治疗剂,其中所述CD163受体定位在细胞表面上。9.如权利要求8所述的治疗剂,其中所述细胞是表达CD163受体的恶性细胞、免疫调控细胞、发炎细胞或感染细胞。10.如权利要求8或9所述的治疗剂,其中所述细胞是单核细胞和/或源自单核细胞的细胞。11.如权利要求10所述的治疗剂,其中所述细胞单核细胞和/或源自单核细胞的细胞选自以下组成的组单核细胞、巨噬细胞、源自单核细胞的树突细胞、活化的巨噬细胞亚型(例如,Ml、M2)。12.如权利要求8-11中任一项所述的治疗剂,其中所述细胞是巨噬细胞,例如Kuppfer细胞。13.如权利要求8-12中任一项所述的治疗剂,其中当所述治疗剂结合CD163受体时被内化至细胞中。14.如权利要求1-13中任一项所述的治疗剂,其中所述结合部分显示出在钙存在下对CD163受体SRCR域I的结合亲和力高于钙不存在吋。15.如权利要求2-14中任一项所述的治疗剂,其中所述结合部分包含抗体或其抗原结合片段,或保留了对CD163受体SRCR域I的结合特异性的所述抗体或其抗原结合片段的变体、融合物或衍生物、或所述变体或衍生物的融合物。16.如权利要求15所述的治疗剂,其中所述抗体或其抗原结合片段,或它们的变体、融合物或衍生物包含完整抗体,或由完整抗体组成。17.如权利要求15或16所述的治疗剂,其中所述抗体或其抗原结合片段或它们的变体、融合物或衍生物包含选自Fv片段(例如单链Fv、ニ硫键键合的Fv)、Fab样片段(例如,Fab片段、Fab'片段和F(ab)2片段)、域抗体组成的组中的抗原结合片段,或由选自Fv片段(例如单链Fv、ニ硫键键合的Fv)、Fab样片段(例如,Fab片段、Fab'片段和F(ab)2片段)、域抗体组成的组中的抗原结合片段组成。18.如权利要求17所述的治疗剂,其中所述抗原结合片段是scFv。19.如权利要求15-18中任一项所述的治疗剂,其中所述抗体是IgG抗体。20.如权利要求19所述的治疗剂,其中所述IgG抗体是IgG2或IgG4抗体,例如241位的丝氨酸被脯氨酸残基取代的IgG4抗体。21.如权利要求15-20中任一项所述的治疗剂,其中所述抗体是重组抗体。22.如权利要求15-22中任一项所述的治疗剂,其中所述抗体是单克隆抗体。23.如权利要求1-13中任一项所述的治疗剂,其中所述抗体或其抗原结合部分是人的或人源化的。24.如权利要求23所述的治疗剂,其中所述抗体包含由SEQID NO :9或SEQ ID NO 10组成的框架区序列。25.如权利要求1-24中任一项所述的治疗剂,其中所述抗体、其抗原结合片段、它们的变体、融合物或衍生物是分离和/或纯化的形式。26.如权利要求25所述的治疗剂,其中所述抗体、其抗原结合片段、它们的变体、融合物或衍生物包含重链可变区,所述重链可变区包含选自以下序列组成的组中的ー个或多个CDR序列SEQ ID NO 11 - GYSITSDYSEQ ID NO 12 - YSGSEQ ID NO: 13 - CVSGTYYFDYWG。27.如权利要求1-25中任一项所述的治疗剂,其中所述抗体、其抗原结合片段、它们的变体、融合物或衍生物包含轻链可变区,所述轻链可变区包含选自以下序列组成的组的ー个或多个⑶R序列SEQ ID NO 14 - ASQSVSSDVSEQ ID NO 15 - YASSEQ ID NO 16 - QDYTSPRT。28.如权利要求1-25中任一项所述的治疗剂,其中所述抗体、其抗原结合片段、它们的变 体、融合物或衍生物包含轻链可变区,所述轻链可变区包含选自以下序列组成的组中的ー个或多个⑶R序列SEQ ID NO 17 - ASQSVSHDVSEQ ID NO 18 - YTSSEQ ID NO 19 - QDYSSPRT。29.如权利要求26所述的治疗剂,其中所述抗体、其抗原结合片段、它们的变体、融合物或衍生物包含重链可变区,所述重链可变区包含如下SEQ ID NO :20的氨基酸序列,或由如下SEQ ID NO 20的氨基酸序列组成DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYITYSGITNYNPSLKSQISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDTATYYCVSGTYYFDYWGQGTTLTVSSo30.如权利要求27所述的治疗剂,其中所述抗体、其抗原结合片段、它们的变体、融合物或衍生物包含轻链可变区,所述轻链可变区包含如下SEQ ID NO :21的氨基酸序列,或由如下SEQ ID NO 21的氨基酸序列组成 SVVMTQTPKSLLISIGDRVT ITCKASQSVSSDVAffFQQKPGQSPKPLIYYASNRYTGVPDRFTGSGYGTDFTFTIS SVQAEDLAVYFCGQDYTSPRTFGGGTKLEIKRA。31.如权利要求26所述的治疗剂,其中所述抗体、其抗原结合片段、它们的变体、融合物或衍生物包含重链可变区,所述重链可变区包含如下SEQ ID NO: 22的氨基酸序列,或由如下SEQ ID NO 22的氨基酸序列组成DVQLQESGPGLVKPSQSLSLTCTVTGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGFISYSGITSYNPSLKSRISITRDTSKNQFFLQLNSVTTEDSATYYCVSGTYYFDYWGQGTTLTVSSo32.如权利要求28所述的治疗剂,其中所述抗体、其抗原结合片段、它们的变体、融合物或衍生物包含轻链可变区,所述轻链可变区包含如下SEQ ID NO :23的氨基酸序列,或由如下SEQ ID NO 23的氨基酸序列组成SIVMTQTPKFLLVSAGDRVTITCKASQSVSHDVSWFQQKPGQSPKLLIYYTSNRYTGVPDRFTGSGYGTDFTFTISTVQAEDLAIYFCQQDYSSPRTFGGGTKLEIKRA。33.如权利要求26所述的治疗剂,其中所述抗体、其抗原结合片段、它们的变体、融合物或衍生物包含重链可变区,所述重链可变区包含如下SEQ ID NO 24的氨基酸序列,或由如下SEQ ID NO 24的氨基酸序列组成QVQLQESGPGLVKPSETLSLTCTVSGYSITSDYAWNWIRQFPGNKLEWMGYITYSGSTYYNPSLKSRVTISVDTSKNQFSLKLSSVTAADTATYYCVSGTYYFDYWGQGTTLTVSSo34.如权利要求28所述的治疗剂,其中所述抗体、其抗原结合片段、它们的变体、融合物或衍生物包含轻链可变区,所述轻链可变区包含如下SEQ ID NO :25的氨基酸序列,或由如下SEQ ID NO 25的氨基酸序列组成DIVMTQSPS SLSASVGDRVTITCRASQSVS SDVAWFQQKPGKSPKPLIYYASNRYSGVPSRFSGSGSGTDFTLTISSLQAEDFAVYFCGQDYTSPRTFGGGTKLEIKR。35.如前述任一项权利要求所述的治疗剂,其中所述抗体、其抗原结合片段、它们的变体、融合物或衍生物包含权利要求29或31或33中定义的重链可变...
【专利技术属性】
技术研发人员:尼尔斯·乔纳斯·海尔斯考·格拉弗森,皮亚·斯文森,彼得·阿斯楚普·克里斯滕森,马切伊·波格丹·马涅克基,索伦·克拉格·莫斯楚普,霍尔格·乔恩·默勒,加布里埃尔·安东,
申请(专利权)人:赛托盖德公司,奥胡斯大学医院,
类型:发明
国别省市:
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