异羟肟酸的二元羧酸单酯衍生物的抗肿瘤作用和制备方法技术

本发明专利技术涉及一类如式I的结构所代表的组蛋白去乙酰化酶抑制剂的前药-异羟肟酸(II)的二元羧酸衍生物及其药用盐(I)，其由异羟肟酸二元羧酸单叔丁酯RCONOCOYCOOBu-t(IV)于二氯甲烷等溶剂中在三氟乙酸等酸作用下，反应制得目标物(式I所示化合物)。I具有改善的水溶性和细胞渗透性，对肿瘤的抑制活性优于异羟肟酸(II)。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一类具有抗肿瘤作用的二元羧酸单酯衍生物及制备方法，具体地说，涉及具有抗肿瘤作用的异羟肟酸类组蛋白去乙酰化酶(HDAC)抑制剂的二元羧酸单酯衍生物及制备方法。
技术介绍
异轻月亏酸类组蛋白去乙酰化酶抑制剂(histonedeacetyl transferase inhibitors, HDAC is)伏立诺他(Vorinostat, SAHA, I)于 2006 年 10月获美国FDA批准以商品名Zolinza上市，用于治疗皮肤T细胞淋巴瘤(CTCL)。Zolinza临床开发用于白血病、乳腺癌、结直肠癌及弥漫性大细胞淋巴瘤(非霍奇金淋巴瘤(NHL)的一种)的治疗研究也正在进行；继Luong等报道Zolinza联合化疗药物可以提高甲状腺癌治疗的有效率后，Arnold等引用Zolinza对3种胰腺癌细胞的体外试验表明，伏立诺他通过上调P21使其在细胞质内表达增加，将胰腺癌细胞阻止于Gl期，增强了吉西他滨的抗癌作用，具有治疗胰腺癌的潜力。目前正在进行临床研究的异羟肟酸类HDACi s包括Novartis公司的Panobinostat (2, LBH589, III 期临床)、Topotarget 的 Belinostat (3, PXD101, III 期临床)、Italfarmaco 的 ITF_2357(4，II 期临床)、S*BI0 的 SB_939(5，I 期临床)、Pharmacyclics 的 PCI_24781(6，I 期临床)、J&J 的 JNJ-16241199 (7，I 期临床)、CUDC-IOl (8，I 期临床)和 CHR-3996 (9，I 期临床)。本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
1.一类如式I的结构所代表的组蛋白去こ酰化酶抑制剂的前药--异羟肟酸(II)的ニ元羧酸 衍生物及其药用盐，其由异羟肟酸ニ元羧酸单叔丁酯RCONOCOYCOOBu-t (IV)于溶媒(有机溶剂或离子液体)中在酸作用下，于0-200°C反应制得目标物(式I所示化合物)，其特征在于I具有改善的水溶性和细胞渗透性，对肿瘤的抑制活性优于异羟肟酸(II)2.权利要求I的前药，其中，异羟肟酸类RCONHOH(II)为异羟肟酸1_9:伏立诺他(Vorinostat,SAHA,I),Panobinostat(2,LBH589)>Belinostat(3,PXD101)、ITF-2357 (4,)、SB-939(5)、PCI-24781(6)、JNJ-16241199(7)、CUDC-101(8)和 CHR-3996(9)。3.权利要求I所述的前药I的制备方法，其中，所说酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸、乙酸、对甲苯磺酸，异羟肟酸二元羧酸单叔丁酯RCONOCOYCOOBu-1 (IV)与酸的投料比为Ig 10 150ml，所制得的式I所示化合物的粗品，可采用重结晶或柱层析等现有常规的纯化方法进行纯化。4.权利要求I所述的前药I的制备方法，其中，所说的反应介质是有机溶剂或离子液体，如(但不限于)二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、甲苯、二甲苯、1，4_ 二氧六环、N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚...

【专利技术属性】
技术研发人员：虞心红，张曼曼，刘连军，刘建文，程卓安，
申请(专利权)人：华东理工大学，
类型：发明
国别省市：