抗滥用制剂制造技术

本公开涉及用于每日一次给药的缓释口服剂型，其包含含有粘度调节剂的基质和含有氢吗啡酮的包衣颗粒。所述剂型可以具有在给药后16小时释放出少于约85%的氢吗啡酮的释药模式。此外，所述剂型可以具有醇和/或碾碎抗性。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于每日一次给药的氢吗啡酮的缓释ロ服剂型。
技术介绍
氢吗啡酮被给药于患者以降低疼痛。在这些患者的许多人中，成功的疼痛管理需要整日維持一定的氢吗啡酮血液水平。在制药エ业中常用的获得可接受的血液水平的ー种方式，是提供含有远多于必需量的药物的剂量以获得所需血液水平。在片剂摄入后不久，血液水平在相对短时间内、常常在摄入数小时内(Tmax)得到最大值或Cmax，而后随着身体利用、加工和从血液系统排泄药物，血液水平下降。如果达到的Cmax足够高，并且身体对药物的清除足够慢，则在4-12小时或甚至更长时间内血液水平可以不会降低至低于治疗水平。然而，对于像氢吗啡酮这样的药物来说，这是不实用并且效率低的药剂定量系统。此外，由于这种高的初始API水平可以引起严重副作用，因此对患者存在风险。给药氢吗啡酮的另ー个方法涉及使用延长释放机制。延长释放可以通过许多不同方式来实现，并且可以获得许多不同释药模式。这种策略不仅能够减少毎日需要服用药剂的次数，而且可防止人们暴露于可能由不必要的高初始血液水平带来的副作用。通过这种延长的和事实上其他受控释放策略，可以挫败那些试图滥用氢吗啡酮以“爽ー下”的人。这些策略主动防止人们获得能够引起欣快或其他生理效应的高血药水平，所述效应是这些人实际追求的，但是被正常患者认为是不想要的或甚至危险的副作用。这样的处方药滥用者已经学会了通过各种给药滥用手段来克服受控释放机制，包括简单地阻嚼延迟释放片剂或使用研钵和研杵将它们研碎用于注射等。克服受控释放包衣的另ー种方式是试图将剂型溶解在溶剂例如水或こ醇中。后者可能是特别危险的，因为氢吗啡酮不应与醇一起服用。取决于延迟释放制剂，こ醇或水可以起到溶剂作用，溶解或侵蚀剂型并克服预定的受控释放。得到的材料然后可以一般被药物滥用者ロ服或通过注射器给药。这样的滥用可能具有相当大范围的后果。例如，癌症患者、具有术后或术前疼痛的患者以及具有来自于关节炎或背伤的慢性疼痛的患者，需要有他们可用的有效药物(例如氢吗啡酮)。然而，滥用的可能性一直为管理者和执法者所关注，因为这些处方药与真正非法的违禁物质相比可以更自由地获得。此外还存在与药物使用相关的社会问题，包括他们的健康护理成本、他们恢复健康的费用、为供给他们的药物嗜好而可能带来的犯罪増加等。专利技术概述本专利技术提供了用于每日一次给药氢吗啡酮的缓释ロ服剂型。正如本文中所述，延迟释放、例如毎日一次的剂量典型地包含较高浓度的药物活性成分。药物活性成分的这种较高浓度使剂型更加危险，特别是如果该剂型当被碾碎、与醇一起服用和/或与食物一起服用时易于突释(在短时间内释放不希望的高浓度活性成分)的情況。因此，对ー种或多种药剂突释原因有抗性的剂型，是合乎需要的。本文描述的剂型可以包括具有粘度调节剂的基质和包含氢吗啡酮或其盐形式(例如氢吗啡酮盐酸盐)的包衣颗粒。在某些情形中，本文所述剂型具有的释药模式使得在500mL O. IN HCl中16小时后，少于约85%的氢吗啡酮被释放。此外，剂型可以具有醇抗性、碾碎抗性和/或对食物效应的抗性。此外，本文所述的剂型具有不受在例如低的酸性pH至中性PH之间变化的pH条件的显著影响的释药模式。剂型还可以对食物效应具有抗性，意味着当剂型与食物一起服用同不与食物一起服用相比时，所述剂型的Cmax的改变不超过50%、45%、40%或35%。本
的普通专业人员将会认识到，对食物效应有抗性的制剂ー般更加安全，因为它们的安全性不依赖于患者的顺从性。本文提供了一种用于毎日一次给药的缓释ロ服剂型，其包含基质，其中所述基质包含以剂型的重量计约20至约60%的量的粘度调节剂；以及包衣颗粒，其包含氢吗啡酮或其盐形式例如氢吗啡酮盐酸盐。在某些实施方案中，在16小时后从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约85%。在某些实施方案中，在20小时后从所述剂型释放的氢吗Π非酮低于约90%。 在某些实施方案中，在O. IN HCl和40%醇的溶液中2小时后释放的氢吗啡酮的百分数与在不含醇的O. IN HCl溶液中释放的氢吗啡酮的百分数相比高出不超过10个百分点。在某些实施方案中，在模拟口腔捣碎后30分钟从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约50%。在某些实施方案中，当所述剂型被给药于一组至少5个禁食健康人类时，在剂型给药后2小时时所述人类中氢吗啡酮的平均血液水平为Cmax平均值的至少约50%，并且平均氢吗啡酮血液水平在给药后24小时内维持高于Cmax平均值的至少约50%。在某些实施方案中，当所述剂型被给药于一组至少5个禁食健康人类时，在剂型给药后2小时时Cmax平均值与平均血浆氢吗啡酮水平的比率为约I. O至约3. 0，并且在24小时时Cmax平均值与平均血浆氢吗啡酮水平的比率为约I. O至约3. O。例如，在2小时和24小时时的比率可以独立地为约I. O至小于约2. O。在某些实施方案中，在人类中测量到的中值Tmax为约5至约15小时，包括约8至约15小吋。在某些实施方案中，当所述剂型被给药到一组至少5个同时摄入和不摄入醇的禁食健康人类时，同时摄入醇后的Cmax平均值与不摄入醇的Cmax平均值的比率为约O. 5至约I.8。醇施用量可以是在水中4、20或40%v/v的醇。粘度调节剂可以选自藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、羟こ基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚こ烯吡咯烷酮、交联聚丙烯酸、明胶、果胶、树胶、聚环氧こ烷、魔芋粉、卡拉胶、黄原胶或其混合物。例如，粘度调节剂可以是胶凝聚合物，例如天然和合成淀粉、天然和合成纤维素、丙烯酸酯和聚环氧烷。在某些实施方案中，胶凝聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟こ基纤维素和羧甲基纤维素。例如，在某些情形中胶凝聚合物可以是羟丙基甲基纤维素。在某些实施方案中，粘度调节剂以剂型的重量计约25至约45%的量存在。例如，粘度调节剂可以剂型的重量计约30至约40%的量存在。在某些实施方案中，粘度调节剂以剂型的重量计约33至约37%的量存在。例如，粘度调节剂以剂型的重量计约35%的量存在。本文所述的包衣颗粒可以包含颗粒，所述颗粒包含以颗粒的重量计约O. I至约90%的量的氢吗啡酮或其盐形式、以颗粒的重量计约I至约90%的量的第一强成膜剂、以颗粒的重量计约I至约90%的量的第二粘度调节剂、和以颗粒的重量计约O至约40%的第一脂肪/蜡；以及颗粒上的包衣,其中所述包衣以包衣颗粒的重量计约20至约80%的量存在，并且其中所述包衣包含以包衣颗粒的重量计约10至约50%的量的第二强成膜剂、和以包衣颗粒的重量计约10至约30%的量的第二脂肪/蜡。所述第一和第二强成膜剂可以独立地选自天然和合成淀粉、天然和合成纤维素、丙烯酸类树脂、こ烯类树脂、树脂、甲基丙烯酸酯或虫胶。例如，第一和第二强成膜剂可以独立地选自こ基纤维素、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸こ酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型和虫胶。在某些实施方案中，第一和第二强成膜剂是こ基纤维素。在某些实施方案中，第一强成膜剂和第二强成膜剂相同。在某些实施方案中，第一强成膜剂以颗粒的重量计约10至约60%的量存在。例如，第一强成膜剂可以本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.12.17 US 61/287,5151.一种用于毎日一次给药的缓释ロ服剂型，其包含 基质，其中所述基质包含以剂型的重量计约20至约60%的量的粘度调节剂，并且其中当食物与所述剂型一起摄入时与食物不与所述剂型一起摄入时相比，Cmax变化小于约.50% ；以及 包衣颗粒，其包含氢吗啡酮或其盐形式。2.权利要求I的缓释ロ服剂型，其中16小时后从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约.85%。3.权利要求I的缓释ロ服剂型，其中所述粘度调节剂的量以所述剂型的重量计为约30至约60%。4.权利要求I的缓释ロ服剂型，其中所述氢吗啡酮是氢吗啡酮盐酸盐。5.权利要求I的缓释ロ服剂型，其中在模拟口腔捣碎后30分钟从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约50%。6.权利要求I的缓释ロ服剂型，其中在O.IN HCl和40%醇溶液中2小时后释放的氢吗啡酮的百分数与在不含醇的O. IN HCl溶液中释放的氢吗啡酮的百分数相比高出不超过10个百分点。7.权利要求I的缓释ロ服剂型，其中所述粘度调节剂是胶凝聚合物。8.权利要求7的缓释ロ服剂型，其中所述粘度调节剂选自藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、羟こ基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚こ烯吡咯烷酮、交联聚丙烯酸、明胶、果胶、树胶、聚环氧こ烷、魔芋粉、卡拉胶、黄原胶或其混合物。9.权利要求7的缓释ロ服剂型，其中所述胶凝聚合物选自天然和合成淀粉、天然和合成纤维素、丙烯酸酯和聚环氧烷。10.权利要求7的缓释ロ服剂型，其中所述胶凝聚合物是羟丙基甲基纤维素。11.权利要求I的缓释ロ服剂型，其中所述基质不含脂类。12.权利要求I的缓释ロ服剂型，其中所述包衣颗粒包含 颗粒，其包含以所述颗粒的重量计约O. I至约90%的量的氢吗啡酮或其盐形式、以所述颗粒的重量计约I至约90%的量的第一强成膜剂、以所述颗粒的重量计约I至约90%的量的第二粘度调节剂和以所述颗粒的重量计约O至约40%的量的第一脂肪/蜡；以及 所述颗粒上的包衣，其中所述包衣以所述包衣颗粒的重量计约20至约80%的量存在，并且其中所述包衣包含以所述包衣颗粒的重量计约10至约50%的量的第二强成膜剂、和以所述包衣颗粒的重量计约10至约30%的量的第二脂肪/蜡。13.一种用于毎日一次给药的缓释ロ服剂型，其包含 基质，其中所述基质包含以所述剂型的重量计约20至约60%的量的粘度调节剂；以及 包衣颗粒，其包含氢吗啡酮或其盐形式； 其中16小时后从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约85%。14.一种用于毎日一次给药的缓释ロ服剂型，其包含 基质，其中所述基质包含以所述剂型的重量计约30至约60%的量的粘度调节剂；以及 包衣颗粒，其包含氢吗啡酮或其盐形式； 其中在O. IN HCl和40%醇溶液中2小时后释放的氢吗啡酮的百分数与在不含醇的O. INHCl溶液中释放的氢吗啡酮的百分数相比高出不超过10个百分点。15.权利要求13的剂型，其中20小时后从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约90%。16.权利要求13或14的剂型，其中所述氢吗啡酮是氢吗啡酮盐酸盐。17.权利要求13或14的剂型，其中在模拟口腔捣碎后30分钟从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约50%。18.权利要求13的剂型，其中在O.IN HCl和40%醇溶液中2小时后释放的氢吗啡酮的百分数与在不含醇的O. IN HCl溶液中释放的氢吗啡酮的百分数相比高出不超过10个百分点。19.权利要求14的剂型，其中在给药后16小时从所述剂型释放的氢吗啡酮低于约85%。20.权利要求13或14的剂型，其中所述粘度调节剂选自藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、羟こ基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚こ烯吡咯烷酮、交联聚丙烯酸、明胶、果胶、树胶、聚环氧こ烷、魔芋粉、卡拉胶、黄原胶或其混合物。21.权利要求13或14的剂型，其中所述粘度调节剂是胶凝聚合物。22.权利要求21的剂型，其中所述胶凝聚合物选自天然和合成淀粉、天然和合成纤维素、丙烯酸酯和聚环氧烷。23.权利要求22的剂型，其中所述胶凝聚合物选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟こ基纤维素和羧甲基纤维素。24.权利要求23的剂型，其中所述胶凝聚合物是羟丙基甲基纤维素。25.权利要求13的剂型，其中所述粘度调节剂以所述剂型的重量计约25至约45%的量存在。26.权利要求13或14的剂型，其中所述粘度调节剂以所述剂型的重量计约30至约40%的量存在。27.权利要求26的剂型，其中所述粘度调节剂以所述剂型的重量计约33至约37%的量存在。28.权利要求27的剂型，其中所述粘度调节剂以所述剂型的重量计约35%的量存在。29.权利要求13或14的剂型，其中包衣颗粒包含 颗粒，其包含以所述颗粒的重量计约O. I至约90%的量的氢吗啡酮或其盐形式、以所述颗粒的重量计约I至约90%的量的第一强成膜剂、以所述颗粒的重量计约I至约90%的量的第二粘度调节剂和以所述颗粒的重量计约O至约40%的量的第一脂肪/蜡；以及 所述颗粒上的包衣，其中所述包衣以所述包衣颗粒的重量计约20至约80%的量存在，并且其中所述包衣包含以所述包衣颗粒的重量计约10至约50%的量的第二强成膜剂、和以所述包衣颗粒的重量计约10至约30%的量的第二脂肪/蜡。30.权利要求29的剂型，其中所述第一强成膜剂与所述第二强成膜剂相同。31.权利要求29的剂型，其中所述第一脂肪/蜡与所述第二脂肪/蜡相同。32.权利要求29的剂型，其中所述第一和第二强成膜剂独立地选自天然和合成淀粉、天然和合成纤维素、丙烯酸类树脂、こ烯类树脂、树脂、甲基丙烯酸酯或虫胶。33.权利要求32的剂型，其中所述第一和第二强成膜剂独立地选自こ基纤维素、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物B型、季胺基甲基丙烯酸酯共聚物A型、氨基甲基丙烯酸酯共聚物、丙烯酸こ酯和甲基丙烯酸甲酯共聚物分散体、甲基丙烯酸共聚物A型、甲基丙烯酸共聚物B型和虫胶。34.权利要求33的剂型，其中所述第一和第二强成膜剂是こ基纤维素。35.权利要求29的剂型，其中所述第一强成膜剂以所述颗粒的重量计约10至约60%的量存在。36.权利要求35的剂型，其中所述第一强成膜剂以所述颗粒的重量计约15至约30%的量存在。37.权利要求29的剂型，其中所述第二粘度调节剂选自藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、羟こ基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚こ烯吡咯烷酮、交联聚丙烯酸、明胶、果胶、树胶、聚环氧こ烷、魔芋粉、卡拉胶、黄原胶或其混合物。38.权利要求37的剂型，其中所述第二粘度调节剂选自羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、甲基纤维素、羟こ基纤维素和羧甲基纤维素。39.权利要求38的剂型，其中所述第二粘度调节剂是羟丙基甲基纤维素。40.权利要求29的剂型，其中所述第二粘度调节剂以所述颗粒的重量计约10至约70%的量存在。41.权利要求40的剂型，其中所述第二粘度调节剂以所述颗粒的重量计约25至约60%的量存在。42.权利要求29的剂型，其中所述第一和第二脂肪/蜡独立地选自脂肪酸甘油脂、月旨肪酸甘油酯衍生物、蜡或脂肪醇。43.权利要求42的剂型，其中所述第一和第二脂肪/蜡独立地选自山嵛酸甘油酷、棕榈酸硬脂酸甘油酷、硬脂酰巨甘油酷、巴西棕榈蜡、蜂蜡、微晶蜡和鲸蜡醇。44.权利要求43的剂型，其中所述第一和第二脂肪/蜡是山嵛酸甘油酷。45.权利要求29的剂型，其中所述第二脂肪/蜡以所述包衣颗粒的重量计约10至约25%的量存在。46.权利要求29的剂型，其中所述颗粒不包含第一脂肪/蜡，并且第二脂肪/蜡以所述包衣颗粒的重量计约10至约25%的量存在。47.权利要求29的剂型，其中所述氢吗啡酮或其盐形式以所述颗粒的重量计约I至约60%的量存在。48.权利要求29的剂型，其中所述氢吗啡酮或其盐形式以所述颗粒的重量计约15至约40%的量存在。49.权利要求29的剂型，其中所述颗粒还包含抗氧化剂。50.权利要求49的剂型，其中所述抗氧化剂选自丁基羟基茴香醚、抗坏血酸、谷胱甘肽、硫辛酸、尿酸、胡萝卜素类、α -生育酚、硒、白藜芦醇、姜黄、姜黄素、泛醌醇、棕榈酸抗...

【专利技术属性】
技术研发人员：伊哈勃·哈米德，玛努尔·A·韦加泽裴达，
申请(专利权)人：思玛化验室公司，
类型：发明
国别省市：