利福昔明固体分散体制造技术

包含利福昔明和药学上可接受的载体的利福昔明固体分散体。包含所述利福昔明固体分散体的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及利福昔明(rifaximin)固体分散体，其增加利福昔明的溶解度并改善胃肠利用度；以及涉及制备这种固体分散体的方法。本专利技术还涉及包含利福昔明固体分散体的药物组合物。
技术介绍
抗生素利福昔明最初在意大利专利No. 1154655中公开。Marchi等人的相关美国专利No. 4341785公开了具有抗菌效用的咪唑-利福霉素衍生物，以及制备该化合物的相关方法。US No. 4341 785专利还公开了抗菌药物组合物和用它抗菌治疗胃肠道(GIT)疾病的 方法。利福昔明是与利福霉素相关的基本上不可吸收、非全身性、半合成的抗生素。其抗菌谱包括大多数革兰氏阳性和革兰氏阴性菌、以及包括需氧菌和厌氧菌两者。在某些国家，利福昔明被批准用于治疗其病因部分或全部归因于革兰氏阳性及革兰氏阴性菌所致的急、慢性肠道感染疾病，以腹泻综合征、改变的肠道微生物菌群、夏季腹泻样发作、旅行者腹泻和小肠结肠炎、胃肠道手术中感染并发症的手术前和手术后预防以及高氨血症治疗作为辅助。目前利福昔明以商品名“Xifaxan ”作为用于旅行者腹泻的200mg的片剂销售。利福昔明治疗这些感染的优点是双重的(I)点靶向的抗生素递送；(2)与其他治疗相比耐受性提闻。利福昔明实际上不溶于水，亦实质上不在胃肠道(GIT)中溶解。利福昔明的相对不溶性也导致其可以忽略的全身吸收。在口服时小于0. 5%的药物被吸收进入血流。已知利福昔明能有效治疗局限于肠道的感染，而其适用于治疗由侵袭性生物体引起的全身性感染却是未知的。通过增加利福昔明的溶解性，可显著降低剂量，从而增加患者的依从性。有必要开发增加其溶解性并改善胃肠利用度的利福昔明剂型。Ghagare等人的WO 2010067072公开了一种增加利福昔明溶解性从而提闻利福昔明在体内的生物利用度的利福昔明复合物。我们制备了利福昔明固体分散体，其意外地增加了利福昔明的溶解性以及胃肠利用度。
技术实现思路
本专利技术的目的是提供利福昔明固体分散体。该利福昔明固体分散体包含利福昔明和药学上可接受的载体。在另一个实施方式中，相对于等量的利福昔明，利福昔明固体分散体增加了利福昔明的溶解性。另一个实施方式涉及利福昔明固体分散体，其中利福昔明的溶解性增加超过30%。在另一个实施方式中，相对于等量的利福昔明，利福昔明固体分散体提高了利福昔明的胃肠利用度。另一个实施方式涉及利福昔明固体分散体，其中相对于等量的利福昔明，固体分散体中利福昔明的溶解性增加，而同时相对于等量的利福昔明，其保持等同的渗透率。在另一个实施方式中，利福昔明固体分散体提高了利福昔明的溶解性和胃肠利用度。另一个实施方式涉及制备利福昔明固体分散体的方法。另一个实施方式涉及包含利福昔明固体分散体的药物组合物。另一个实施方式涉及包含含有治疗有效量利福昔明的稳定的固体分散体的药物组合物，与可商购片剂中的等剂量利福昔明相比或与简单溶液(如水或生理盐水溶液)中 的等剂量利福昔明相比，口服摄入时其提供更高的利福昔明溶解性和改善的胃肠道(GIT)利用度。另一个实施方式涉及治疗和/或预防微生物感染的方法，包括将治疗有效量的利福昔明固体分散体给予需要的患者。另一个实施方式涉及包含含有治疗有效量利福昔明的稳定的固体分散体的药物组合物，其以足以为患者提供有益效果的剂量、频率和持续时间以各种频率或每天一次给予发生旅行者腹泻、肝性脑病、传染性腹泻、憩室病，结肠前手术抗菌预防、肠易激综合征、炎性肠病、克罗恩病、艰难梭菌相关腹泻、小肠细菌过度生长、旅行者腹泻预防、痢疾、陷窝炎(pouchitis)、消化性溃疡病、手术预防和胃消化不良的患者。又另一个实施方式涉及包含含有治疗有效量利福昔明的稳定的固体分散体的药物组合物，其与第二药物活性剂联合给药。另一个实施方式涉及包含含有治疗有效量利福昔明的稳定的固体分散体的改进释放的药物组合物，其与第二药物活性剂联合给药。专利技术详述本专利技术涉及包含利福昔明和药学上可接受的载体的利福昔明固体分散体，其提高了利福昔明的溶解性和胃肠利用度；以及涉及制备这种固体分散体的方法。本专利技术还涉及包含含有治疗有效量利福昔明的固体分散体的药物组合物，其增加了利福昔明的溶解性并改善胃肠利用度。增加药物溶解性的技术包括化学修饰如前药或成盐；物理修饰如固体分散体、纳米晶体和纳米颗粒、共晶及加载于多孔结构结构上；改变溶剂组成如PH调节、助溶剂和润湿剂；载体系统如环糊精、包合配合物、脂质体、聚合物胶束、乳液、微乳液和两亲性聚合物、表面活性剂分散体、通过胶体磨或喷射磨的微粉化等等。因为其简单、经济及有利性，固体分散技术常被证明是提高难溶性活性药物成分的溶出率的最常用技术。固体分散体的优点是由于分散在亲水性载体中而增加润湿性；降低药物粒径且因此增加两相固体分散体的表面积；降低结晶度或产生无定形体系。固体分散体可以存在于单相如置换或间隙晶体溶液或无定形溶液中；或者它可以是两相系统如低共熔物、结晶药物无定形载体或无定形药物和无定形载体分散体。固体溶液是当两种化合物在其分子水平上彼此分散时而得到的单相。形成固体分散体的各种方法包括传统熔融冷却法、热相挤出法(hotstageextrusion)、熔体聚块法(melt agglomeration)、meltrex 法、共沉淀法、溶剂蒸发法如真空干燥、热板干燥、低温下缓慢蒸发、旋转蒸发、喷雾干燥、冷冻干燥、旋转干燥和超临界流体干燥。定义作为本专利技术所用的术语，除非另有说明，“利福昔明”是指利福昔明碱、其药学上可接受的盐、多晶型、溶剂合物、水合物、对映异构体。“治疗有效量”是指活性剂的量，所述量停止或减轻所治疗病症的进展，或完全或部分地治愈所述病症或起到缓解作用。本领域技术人员可通过常规实验容易地确定所述量而无需过度劳动。术语“固体分散体”是指一种或多种组分(例如，活性物质如利福昔明)在增加润湿性和/或溶解性的惰性固体或半固体载体中的精细分散的分布；它还包括半固体分散 体。所述活性物质可以以分子分散形式存在(即作为固体溶液)，以微细晶体分散形式存在，以玻璃样无定形相存在或作为精细无定形粉末分散。低共融混合物，即活性物质和载体的晶体结构也包含在“固体分散体”的定义中。“溶解性”是指利福昔明在水性介质如水、缓冲液、模拟胃肠液、胃肠液等中的溶解性。本专利技术使用的术语“制剂”或“组合物”是指包含利福昔明和其他成分如赋形剂、稳定剂、分散剂、表面活性剂等的物质组成。“药学上可接受的”是指由非生物学上不可接受的或非其他方面不可接受的物质组成的载体。“给予”、“施用”是指将药用化合物提供给需要的患者。施用“频率”是指当采取重复剂量时，多久给予药物一次；例如，药物可以每日给予一次。“持续时间”是指给予重复剂量的整个时间段。“改进的释放”是指药物递送系统在规定的时间段内，以预定的速度、局部地或全身地释放药物。换句话说，改进的释放不是立即释放。改进的释放可以与长效释放、程序化释放、定时释放、延长释放、持续释放、控制释放、延迟释放、脉冲释放及其他这种剂型互换使用。利福昔明固体分散体包含利福昔明和药学上可接受的载体。其进一步包含表面活性剂、乳化剂、稳定剂等。将被除去的溶剂用于制备固体分散体。利福昔明和药学上可接受的载体可以各种不同比例存在。载体和溶剂的选择取决于利福昔明的化学性质。最本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.10.27 IN 1287/KOL/20091.包含利福昔明和药学上可接受的载体的利福昔明固体分散体。2.如权利要求I所述的固体分散体，其中所述的药学上可接受的载体选自尿素、糖、有机酸、聚こニ醇、聚维酮、共聚维酮、聚甲基丙烯酸酯、聚こ酸こ烯酯、纤维素衍生物、自乳化载体、泊洛沙姆、山嵛酸甘油酷、单甘油酯的聚こニ醇衍生物、维生素E、羟基硬脂酸的聚こ烯或聚氧こ烯酷、聚氧甘油酷、聚こ氧基化蓖麻油或其组合。3.如权利要求I所述的固体分散体...

【专利技术属性】
技术研发人员：S·库卡尼，S·K·达拉尼，H·A·雅哈吉尔达，
申请(专利权)人：鲁平有限公司，
类型：发明
国别省市：