用于抑制移植物排斥的方法和组合物技术

本发明专利技术提供用于调节受试者的免疫应答的方法。优选实施例提供用于减少或抑制受试者，优选人类受试者的移植物排斥的方法和组合物。可以通过投予有效量的B7-H4多肽、其片段或融合物以抑制或降低免疫细胞的生物活性或减少移植物部位处促炎性分子的量来抑制或减少受试者的移植物排斥。ThI、ThI?7和Th22细胞是可作为B7-H4多肽、其融合蛋白或片段的抑制目标以抑制或减少炎症的示范性T细胞。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术的领域大体上是免疫学领域，尤其涉及用于治疗移植物排斥的方法和组合物。
技术介绍
外科技术和免疫抑制疗法的持续发展使得器官移植成为了需要移植物的患者的特别成功的治疗选择。从1970年代环孢霉素(cyclosporine)的革命性的发现开始，免疫抑制方案得到了长足发展，并且使例如心脏、肾和骨髄等许多类型器官和组织移植物的存活率明显增加。举例来说，当前的统计学证实一年肝移植存活率超过80% (皮赖(Pillai)等人，世界胃肠病学杂志(World J Gastroenterol)，15(34) :4225-4233 (2009))。手术移植器官和组织的成功在很大程度上取决于临床医师调节移植物受体的免疫应答的能力。如果移植的外来组织要存活和发挥作用，就必须控制针对所述组织的免疫应答。在移植物排斥期间，移植物受体正常作用的免疫系统将移植的器官识别为“非自身”组织，随后对移植的器官施加免疫应答。如果不加检查，那么免疫应答将产生众多最终会导致移植器官生物功能丧失或死亡的细胞和蛋白质，并且还会在移植物受体体内引起其它严重毒副作用。移植物排斥是人类体内长期移植物存活的最大障碍。T细胞在移植物排斥中起到关键作用(盖蒂A. (Gandhi,A.)等人，器官移植当代视点(Curr Opin Organ Transplant)，13 :622-626 (2008))。预防移植物排斥的大多数疗法都集中在抑制T细胞活化。原生T细胞的完全活化需要两种信号(维森提F. (Vincennti,F.)等人，过敏与临床免疫学杂志(J Allergy Clin Immunol)，121 (2) :299-306)。第一种信号具有抗原特异性，并且由T细胞受体与抗原提呈细胞(antigen presenting cell,APC)上的MHC和抗原肽复合物相互作用所提供。第二种信号或共刺激信号是由APC上例如CD80和⑶86等分子与原生T细胞上的同源受体之间相互作用所提供。细胞因子(包括IL-2)的存在刺激活化过程，导致T细胞増殖。如果T细胞因此路径阻断而不能接收共刺激信号，那么其会变得无变应性并经历细胞凋亡。CD80(B7-1)和CD86 (B7-2)是共刺激分子B7超家族的成员，其各自可接合刺激性⑶28受体和抑制性CTLA-4(⑶152)受体。结合经由T细胞受体进行的信号传导，⑶28连接将增加T细胞的抗原特异性增殖；增进细胞因子产生；刺激分化和效应功能；并促进T细胞存活(兰萧(Lenshow)等人，免疫学年鉴(Annu. Rev. Immunol.), 14 :233-258 (1996)；查姆博(Chambers)和埃里森(Allison),免疫学当代视点(Curr. Opin. Immunol.),9 =396-404(1997);以及雷斯梅尔(Rathmell)和汤普森(Thompson)，免疫学年鉴，17 :781-828(1999))。相比之下，经由CTLA-4进行的信号传导被认为传递抑制T细胞増殖、IL-2产生和细胞周期进程的负信号(克鲁梅尔(Krummel)和埃里森(Allison)，实验医学杂志(J. Exp. Med)，183 :2533-2540(1996);和沃伦斯(Walunas)等人，实验医学杂志，183 :2541-2550(1996))。 当前的免疫抑制剂包括·丐调磷酸酶(calcineurin)抑制剂,例如环孢霉素和他克莫司(taciOlimus)。这些试剂抑制非T细胞独有的细胞内蛋白酶钙调磷酸酶。由于钙调磷酸酶存在于其它细胞类型中，故钙调磷酸酶抑制剂在其它组织中引起副作用。mTOR抑制剂(例如西罗莫司(sirolimus))类似地在其它组织中具有副作用，因为其抑制非T细胞特异性信号转导路径。(艾玛穆雷J. (Emamaullee, J.)等人,生物疗法专家观点(Expert Opin.Biol Ther. )9(6) :789-796 (2009))。结合于T细胞上的受体的基于抗体的试剂提供高于钙调磷酸酶抑制剂的选择性，但通常对免疫系统提供可持续数月的更有效的抑制作用。CTLA-4在T细胞活化后表达，并用于下调T细胞应答。CTLA-4结合于⑶80和⑶86配体的亲合力(avidity)高于结合⑶28，并与⑶28竞争下调T细胞活性。经显示，具有CTLA-4细胞外结构域的融合蛋白选择性防止经由CD28进行的T细胞活化(艾勒格M. (Alegre, Μ.)等人，现代药物设计(Current Pharmacoloical Design)，12 :149-160)。因此，本专利技术ー个目的是提供用于抑制或減少移植物排斥的方法和组合物。本专利技术另一目的是提供用于延长同种异体移植物存活率的方法和组合物。本专利技术另一目的是提供用于抑制或減少移植物抗宿主疾病的方法和组合物。本专利技术另一目的是提供T细胞特异性免疫抑制剂。本专利技术另一目的是提供通过抑制原生T细胞发育成Thl、Thl7或Th22细胞中任一者来抑制移植物排斥的方法和组合物。本专利技术另一目的是提供通过抑制或減少促炎性分子的产生并由此抑制或減少移植物排斥来抑制移植物排斥的方法和组合物。本专利技术ー个目的是提供用于抑制移植物排斥的方法和组合物，其抑制T细胞增殖、减少或抑制T细胞产生促炎性分子、减少或抑制Thl、Thl7或Th22细胞分化和效应功能以及减少或抑制Thl、Thl7或Th22细胞存活。本专利技术另一目的是提供通过增强Treg的抑制作用来抑制移植物排斥的方法和组合物。本专利技术另一目的是提供通过增强Treg对Thl、Thl7和Th22路径的抑制作用以降低产生的IFN-γ、IL-17和其它发炎性分子的水平并由此抑制或减少炎症、同种异体反应性(alloreactivity)和移植物排斥来抑制移植物排斥的方法和组合物。本专利技术另一目的是提供通过投予直接作用于Treg的试剂以促进或增进IL-10产生，从而进一歩抑制发炎性分子的产生并由此抑制或減少移植物排斥来抑制移植物排斥的方法和组合物。本专利技术另一目的是提供用于抑制移植物排斥的方法和组合物，其増加或促进Treg活性、増加原生T细胞分化成Treg、増加Treg的数量或増加Treg的存活率。本专利技术另一目的是提供用于调节Thl、Thl7或Th22T细胞的促炎性活性，同时增加或促进Treg活性的组合物和方法。本专利技术另一目的是提供用于抑制移植物排斥的组合疗法。
技术实现思路
本专利技术提供用于调节受试者的免疫应答的方法。优选实施例提供通过投予有效量的B7-H4多肽或其片段或融合蛋白，以抑制或降低免疫细胞的生物活性，或減少促炎性分子(例如促炎性细胞因子)的量来減少或抑制受试者，优选人类受试者的移植物排斥的方法和组合物。最优选的实施例是B7-H4-Ig融合蛋白。示范性促炎性分子包括(但不限干)IL-I β、TNF-a、TGF-β、IFN-Y、IL-17, IL-6、IL-23、IL-22、IL-21 和 MMP。Thl、Thl7 和Th22是可作为B7-H4多肽、其融合蛋白或片段的抑制目标以抑制或减少炎症的示范性T细胞。B7-H4多肽或其片段或融合蛋白也可用于靶向分泌或使其它细胞分泌发炎性分子的其它细胞。此外，B7-H4多肽、其融合蛋白或片段可靶向Tre本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：索罗蒙·兰格曼，琳达·刘，
申请(专利权)人：艾普利穆恩公司，
类型：发明
国别省市：