降钙素基因相关肽的衍生物制造技术

带有连接基的酰化CGRP化合物作为药物具有长期作用并且是有价值的。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】降钙素基因相关肽的衍生物本专利
本专利技术涉及新的CGRP衍生物和与其相关的方面。本
技术介绍
代谢综合症通过肥胖症、抗胰岛素性、血脂异常和高血压症来表现。当今，利用选择性治疗模式(paradigmes)来治疗这四种表现形式。 降钙素基因相关的肽(在下文称为CGRP)是在一些物种中以两种形式(称为CGRP- α和CGRP-β (或分别为CGRP-1和CGRP-II))存在的肽。CGRP肽在物种内是高度保守的肽。例如，在P印tides 20(1999)，275-84的表I中提到的人和大鼠CGRP肽的氨基酸序列。CGRP是由例如感觉、运动原和肠道神经释放的。从文献中可明显得知，CGRP引发各种药理作用，例如I)血管舒张，2)肌肉和肝AMP激酶(AMPK)活化和脂解和/或脂肪氧化，3)降低食物摄入，4)抑制胃排空和改变肠管功能，和5)提高糖酵解和抑制糖原合成。对所提及的作用的纯生理意义还不完全了解，并且没有出现长期接触CGRP的结果(例如，空腹胰岛素、HbAlC和持续血管舒张)。然而，在新陈代谢病中，AMPK活化、脂肪氧化和降低食物摄入是有利的，已经建议糖酵解和抑制糖原合成调解抗胰岛素性。天然的CGRP具有小于30分钟的半衰期，并且CGRP输注之后的药理作用持续期短是明显的。由于给予CGRP的血管舒张作用，天然CGRP的体内药理学研究受到血管舒张和补偿性血管收缩继发性的效果的影响。由此，血管舒张作用是CGRP的剂量限制性作用，其妨碍了对与代谢性综合症有关的作用的完全理解。由此，CGRP的药理学应用需要产生具有长期作用的CGRP类似物，并且甚至只可以用长效类似物来获得一些效果。US 2003/0204063中的权利要求I涉及肽，其被具有许多合适取代基的选自六个上位组的1-5个结构刚性部分取代。在其中的权利要求2中，举例说明了 55个肽，例如，CGRP。但工作实施例没有涉及修饰的CGRP。按照其中的权利要求25，修饰的CGRP具有至少一个结构刚性部分。本专利技术的目的 本专利技术的目的是克服或改善现有技术的至少一个缺点，或提供有用的替代性技术。本专利技术的另一个方面涉及提供具有与CGRP相似的药理学性能的化合物，与CGRP所引起的作用相比较，其可以产生长效作用。本专利技术的另一个方面涉及提供化合物，与CGRP所产生的药物动力学性能相比较，其可以导致提高的药物动力学性能。本专利技术的另一个方面涉及提供化合物，与CGRP所产生的药效性能相比较，其可以导致提高的药效性能。本专利技术的另一个方面涉及提供化合物，与CGRP所产生的血浆GLP-I值相比较，其可以导致更高的血浆GLP-I值。本专利技术的另一个方面涉及提供化合物，其可以诱导体内GLP-I释放。本专利技术的另一个方面涉及提供化合物，其可以引起GLP-I从培养的L-细胞中释放。本专利技术的另ー个方面涉及提供化合物，与CGRP导致的食物摄入相比较，其可以导致食物摄入降低。本专利技术的另ー个方面涉及提供化合物，与CGRP所引起的能量消耗(expenditure)相比较，其可以导致能量消耗増加。本专利技术的另ー个方面涉及提供化合物，与CGRP所引起的失重相比较，其可以导致失重增加。本专利技术的另ー个方面涉及提供化合物，与CGRP导致的血压降低相比较，其可以导致血压降低。本专利技术的另ー个方面涉及提供化合物，其药理学性能在很大程度上与CGRP所具有的药理学性能相当或完全相同。本专利技术的另ー个方面涉及提供化合物，其可以导致血浆、肌肉和肝中的甘油三酯降低。本专利技术的另ー个方面涉及提供化合物，其可以导致HbAlc水平降低。 本专利技术的另ー个方面涉及提供化合物，其可以导致空腹胰岛素水平降低。本专利技术的另ー个方面涉及提供化合物，其可以导致血压持续降低。本专利技术的另ー个方面涉及提供化合物，其在糖尿病前和糖尿病动物模型中可以导致胰岛素敏感性提高。本专利技术的另ー个方面涉及提供化合物，其可以导致哺乳动物细胞中的糖酵解提闻。 本专利技术的另ー个方面涉及提供化合物，其可以导致哺乳动物细胞中的AMPK活化提闻。定义 本文中，术语CGRP化合物包括通式I的化合物 X1Cx2Tx3Tcx4Tx5Rlax6X7Lx8RsggX9X10X11X12X13FVPTX14VX15X16X17X18F(I)其中 X1 是 Ala 或 Ser, X2 是 Asp 或 Asn, X3 是 Ala 或 Ser, X4 是 Val 或 Ala, X5 是 His 或Gin, X6 是 Gly 或 Asp, X7 是 Leu 或 Phe, X8 是 Ser> Asn 或 Arg, X9 是 Val、Ile、Met 或 Leu, X10: Val、Ala、Leu 或 Gly, X11 是 Lys、Ser、Asn 现 His, X12 是 Ser、Asn、Asp、Pro, X13 是 Asp 或Asn, X14 是 Asp 或 Asn, X15 是 Gly 或 Ser, X16 是 Ala 或 Ser, X17 是 Glu、Gln、Lys 或 Asn, X18 是Ala或Ser，并且C端氨基酸残基中的羧基任选被酰胺化，以及，在式I中，利用编码氨基酸的常用的ー个字母来表示具体氨基酸残基。式I包括，例如，得自于下列物种的CGRP :猪，羊，笑蛙，人，小鼠，马，狗，大鼠，两色叶蛙，日本稻鱼，日本蛤蚧，日本河豚鱼和鲑鱼；如果合适的话，所有的都是α和β型。对于ー些物种，CGRP存在α和β型两种形式，本文认为两种形式都是CGRP化合物。式I化合物的一个子组是通式II的化合物X1Cx2Tatcvthrlax6LLx，8rsggx，9x，10kx，12nfvptx14vgsx，17af(ii)其中 X1 是 Ala 或 Ser, X2 是 Asp 或 Asn, X6 是 Asp 或 Gly, X’ 8 是 Arg 或 Ser, X’ 9 是 Val或 Met, X’ 10 是 Val 或 Leu, X’ 12 是 Asp、Asn 或 Ser, X14 是 Asp 或 Asn, X’ 17 是 Glu 或 Lys,并且C端氨基酸残基中的羧基任选被酰胺化。式II包括，例如，得自于下列物种的CGRP 猪，小鼠，人，狗和大鼠；如果合适的话，所有的都是α和β型。具体地说，术语“ CGRP化合物，，包括人CGRP- α，人CGRP- β，大鼠CGRP- α和大鼠CGRP- β和人CGRP- α的类似物，人CGRP-β的类似物，大鼠CGRP-α的类似物和大鼠CGRP-β的类似物。术语“CGRP化合物”还包括通式I或II化合物的类似物。本文中，“通式I或II化合物的类似物”是通式I或II的化合物,其中ー个、两个 或三个氨基酸残基与另ー个氨基酸残基互換，氨基酸残基缺失，或插入进一步的氨基酸残基。在一个实施方案中，“通式I或II化合物的类似物”是通式I或II的化合物，其中ー个、两个或三个氨基酸残基与另ー个氨基酸残基互換。在一个实施方案中，“通式I或II化合物的类似物”是通式I或II的化合物，其中一个氨基酸残基与另ー个氨基酸残基互換。在一个实施方案中，“通式I或II化合物的类似物”是通式I或II的化合物，其中两个氨基酸残基与另ー个氨基酸残基互換。在一个实施方案中，“通式I或II化合物的类似物”是通本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AS尼尔森，T克鲁塞，JT科德拉，JF刘，J科费德，K劳恩，C尼尔逊，
申请(专利权)人：诺沃—诺迪斯克有限公司，
类型：发明
国别省市：