本发明专利技术涉及多维矩阵用于药物构架化合物结构类型的应用及药物构架化合物结构类型设计方法，该方法首次将数学的矩阵优化理念应用于药物构架化合物结构类型及其相关的分子设计领域，采用多维矩阵排列、组合和聚类分析目标化合物的核心结构与可变因素及其变量，生成具备所需性能的药物构架化合物结构类型，并创造性地采用多维矩阵并结合经验型数据进行结构分析、结构确认、结构设计和结构优化，且全面地和系统地研究了药物构架结构类型与经验型数据之间的相关性，显著提高了药物构架化合物结构类型设计的针对性、有效性、全面性、系统性、合理性和效率，极大地丰富了药物合成所需的中间体或试剂，且显著缩短了药物研发的时间，从而显著降低药物研发费用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物构架化合物分子设计方法领域，涉及采用多维矩阵參照化合物基本结构单元进行药物构架化合物分子设计的方法及其应用。
技术介绍
近100年来，药物研发经历了下述阶段，I)标靶发现；2)标靶验证；3)高通量筛选(High Throughput Screening) ；4) Hit-to-Lead ；5)先导化合物；6)临床研究等，其中，革巴标验证阶段和药物分子设计被公认为药物研发的瓶颈。上世纪末和本世纪初，基因工程和蛋白质工程取得了长足进歩。其中，基因工程发现了大约12000-15000种新型的靶标蛋白质类型，但使用这些新型靶标开发出来的新型药 物的预期效果与其实际疗效之间的偏差非常大，导致世界制药和药物研发行业遭遇巨大的损失并深感困惑。目前，世界药物研发行业主要运用的还是被广泛验证过的300-500个生物靶标类型，并有多种药物筛选合成方法被广泛地加以应用。高通量筛选(HTS)是当前药物研发中广泛应用的药物筛选手段。研究大型数据库的结果表明，用于药物研发过程的高通量筛选化合物种类有1500-2000万。尽管高通量筛选可通过自动化设备每天筛选出12万个以上的化合物，但其又受到诸多技术限制1)生物靶标的精确性，需要在微量下具备精确度的可用于自动化过程的生物靶标；2)检测手段的提高，需要高分辨度的检测设备，如高质量基因芯片；3)高质量的化合物收藏，一般包括300-500万种精选的化合物，如具有像药型特性的高质量化合物，药物研发项目相关的化合物等，不仅需要考虑化合物的质量与纯度，还要考虑化合物结构类型可代表的化学空间化合物数量，包括化合物的多样性(Diversity)与像药性(Drug Likeness)等。“像药”型化合物的分子设计和开发将成为世界制药行业的研发重点之一。像药型化合物的可能药物分子数目为1063，该方法所面临的主要困难是如何从中有效寻找具备特定生物功效的化合物结构类型？如何使“像药”型化合物代表的化学空间有效的与蛋白靶标所代表的生物空间紧密地结合，増加新型化合物结构种类和数目？其开发的局限性在于，分子设计的有效性和可利用的药物构架化合物(Building Block)种类的多祥性，并成为药物研发的另ー个重要瓶颈。Hit-to-Lead成为药物研发的主要手段，并在近几年正式引入药物研发产业链。该方法先通过高通量筛选“像药型”化合物，以确认ー组活性化合物(“Hit”)，再评估和优化活性化合物以获得先导化合物(“Lead”)，并经多次筛选和优化先导化合物结构类型，以有效和准确地在高通量筛选的结果中优化出针对于特定生物靶标具备可成药性的化合物结构。通常，从化合物的合成、筛选、药效药理学、完成化合物的结构优化需要耗费4-6年，并需要开展大量的分子设计和分子结构对比工作，故存在系统性较差，需与分子设计理念相结合等缺陷。目前，先导性化合物的优化又成为药物研发的关键，将优化后的先导性化合物进行分子设计和分子结构对比，以获得核心的化合物结构，再通过结构修饰以实现下述效果I)最大程度増加对于特定靶标的生物活性；2)在保持对特定靶标生物活性的同时，具有选择性；3)增加对特定细胞的功能和活性；4)优化化合物的体内试验效果；5)调节化合物的吸收、分布、代谢、排泄、毒性(ADME/T)等特性；6)配合和满足化合物在制剂、给药方式、输送系统、生物利用度等方面的需求。然而，已有的先导化合物的优化过程比较机械和繁琐，涉及调整先导化合物的取代基、杂原子成分、分子形状等方面的结构修饰，使其具备“像药”性。通常，需针对1-3个具有核心结构的化合物进行结构改造，再研究化合物结构与其生物活性之间的关系(SAR)，并结合化合物的药代药理毒副作用等性质来优化化合物结构，多需要合成5000个以上的化合物，化合物分子的设计效率较低，并存在没有有效地利用现有的药物研究数据与药物研究手段等缺陷。 “针对”性小型化合物收藏(Focused Library)也是目前用来提高药物筛选效率的方法之一，该方法约包含500-2，000个化合物，主要针对特定的化合物靶标并以靶标(Target Orientated)、多样性(Diversity Orientated)、天然产物(Natural ProductOrientated)、化合物基本结构单元(Fragment Orientated)等为基础进行化合物的设计。但这些设计均以药物生物活性相关的单一因素为基础，很少考虑因素之间的关联性，也没有考虑与其它影响化合物像药性的结构进行相对量化的综合对比和评估，更没有充分利用已有的经验数据。因此，该收藏中的化合物分子设计趋于单一，严重影响化合物结构的设计效率。尽管世界药物研发领域投入大量的人力物力开发了很多新技木，g在提高药物的研发效率，但是，如何提高药物设计的有效性、针对性与设计效率，使之更加有效、实用与便利，如何合理地进行化合物结构对比，如何在分子设计时综合利用和考虑影响药物分子生物活性和理化性质的多种因素及其关联性等，如何将影响化合物结构与特性的诸多因素进行综合分析与评估，显著提高药物分子的设计效率，仍是药物研发领域急待解决的技术问题。
技术实现思路
为了加快药物研发的进程，尤其是加速国内药物研发和世界接轨的进程，显著提高候选药物的设计效率，专利技术人研究获得了多维矩阵用于像药型化合物分子设计的方法和技术平台。该平台首次将数学的矩阵优化理念使用在药物及其相关的分子设计领域，并通过将药物研发过程中需要考虑的大量因素按照一定的特性进行归类和对比，从而使用少量的变数来代表数量巨大的变数，以提高像药型化合物分子的设计效率及其合成效益。多维矩阵分子设计的理念在于，任何药物分子都是由所谓的化合物基本结构单元组合而成的，通过对300万种高价值的“像药’型化合物按照28000种化合物基本结构单元进行化合物结构分类，然后进行结构分析，结果表明化合物基本结构单元组成药物分子的方式呈现矩阵和多维矩阵的排列、组合方式。同时，天然产物和中药有效成分単体化合物的结构分析结果表明，合成化合物与天然产物的基本结构单元及其组合方式极具相似性。因此，在药物分子设计时，将新型候选药物分子结构与已知化合物结构的各种经验型数据进行结构对比，可以大大提高药物分子设计的针对性和有效性。多维矩阵分子设计平台为药物及其相关的分子设计提供了一个系统化的矩阵模式的结构对比和结构优化的方法。该方法采用多维矩阵排列、组合和聚类分析化合物的结构因素的相应变量和可变因素的相应变量，再參照结构区域和经验性数据的结构对比结果，优选出具有代表性的化合物结构类型，以显著地減少需要合成的化合物数量，并快速获得所需的具有生物学活性或特定药物活性的候选药物，从而显著提高化合物分子的设计效率和效益。本专利技术的目的在于提供ー种药物构架化合物结构的设计方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤(I)选定化合物基本结构单元类型，主要是以环状化合物为设定目标，优选为杂环或非杂环的饱和或不饱和的环状化合物； (2)将选定的化合物基本结构单元结构类型定义为固定因素，分别以大写字母A，B，C，D. ..Y或Z加以表示；(3)參照经验型数据，选择影响化合物的可变因素及其变量，所述的可变因素分别以小写字母a, b, c, d. . . y或z加以表示本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：闫京波，张志强，
申请(专利权)人：闫京波，张志强，
类型：发明
国别省市：
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