一种利用泰乐菌素发酵液生产替米考星及磷酸替米考星的方法，其特征在于其工艺步骤为：首先将泰乐菌素发酵液进行预处理，得到泰乐菌素滤液，然后将泰乐菌素滤液经过萃取、氨化反应、反萃取、水解反应、酸化液萃取、真空干燥得到替米考星；所得替米考星经过磷酸化反应和喷雾干燥得到磷酸替米考星。本发明专利技术直接以泰乐菌素发酵液为初始原料提取和合成得到替米考星和磷酸替米考星，简化了生产工序，缩短产品生产时间，且整个工艺反应条件温和，操作简单，生产过程安全可靠，有机溶媒损耗少，具有节能降耗，成品收率高，生产成本低，工作效率高等优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于生物医药提取、合成
，特别是涉及。
技术介绍
替米考星是美国Elanco公司于20世纪80年代开发的半合成大环内酯类畜禽专用抗生素，具有很强的抗菌活性，耐药性低，抗菌谱广，对所有的革兰氏阳性菌和部分革兰氏阴性菌、霉形体、螺旋体等均有抑制作用，尤其是对多种支原体及螺旋体也具有很强的抑制作用。该药先后在澳大利亚、巴西、法国、马来西亚、意大利、西班牙、美国等国家被批准临床用药，用于治疗山羊、奶牛、猪、 鸡等动物的感染性疾病。由于替米考星不溶于水，因此将替米考星磷酸化，以盐的形式易溶于水溶液中，便于动物的服用。目前，国内外替米考星的合成路线主要有两条一是直接用泰乐菌素碱进行水解合成；另一条是利用泰乐菌素磷酸盐或泰乐菌素酒石酸盐进行水解，脱掉相应的盐，再进一步合成，如中国专利《一种替米考星的制备方法》(申请号200610048425. 5)。上述工艺的共同点都是利用已经制备好的成品泰乐菌素盐或碱再行制备替米考星，造成工艺路线繁琐，生产周期长，且增加了中间体的损耗，生产成本高，生产效率低，成品收率低。
技术实现思路
本专利技术目的在于提供克服上述现有技术的缺陷，提供一种有效提供替米考星、磷酸替米考星的成品收率，降低生产成本，工艺简捷，操作简便的利用泰乐菌素发酵液合成替米考星的方法，并进一步生产出磷酸替米考星。为实现上述目的所采取的技术方案为 一种利用泰乐菌素发酵液生产替米考星及磷酸替米考星的方法，其特征在于其工艺步骤为首先将泰乐菌素发酵液进行预处理，得到泰乐菌素滤液，然后将泰乐菌素滤液经过萃取、氨化反应、反萃取、水解反应、酸化液萃取、真空干燥得到替米考星；所得替米考星经过磷酸化反应和喷雾干燥得到磷酸替米考星。所述预处理过程为泰乐菌素发酵液温度控制在20 30°C，加入10 20%的聚合硫酸铝溶液，调节发酵液PH为I 3，聚合硫酸铝使用过程中不断搅拌，当pH值调节达到I 3后，继续搅拌10 15min，控制酸化后效价为7000 y /ml以上；然后用5 20%氨水调发酵液pH,控制pH在3 7,再搅拌10 15min,静置50 60min,用板框过滤机对发酵液进行过滤，得到泰乐菌素滤液。上述萃取使用有机溶媒醋酸丁酯萃取泰乐菌素溶液。萃取方式采用二级逆流萃取。萃取比例泰乐菌素滤液体积(L):醋酸丁酯(L)=IO 11 4 4. 5。萃取过程中，温度控制在40 50°C。用离心分离机进行二级逆流萃取，轻相为混合溶媒相，在萃取过程中取样检查复合溶媒相和水相分离情况、效价及水相PH值，控制萃余液效价在300u/ml以下，收集萃取液。一级萃取pH控制在7. O 10. O ;二级萃取pH控制在8. O 11. O。萃余液(水相)效价< 300u/ml。萃取结束，萃取液中加入活性炭，活性炭加入比例活性炭(t)=萃取液体积(m3) X (0. 5 1)%。启动搅拌系统，转速控制在20 50r/min，搅拌10 15min，然后静置30 40min，静置结束后过滤。上述氨化反应过程为制备甲酸溶液，将甲酸和醋酸丁酯按比例进行混合。甲酸用量(kg) =泰乐菌素发酵总亿X0. 075 ;混合比例甲酸(kg):醋酸丁酯(L)=I 5 5.2。开启搅拌，转速控制在40 60r/min。搅拌过程中，采用流加法,泰乐菌素萃取液中加入3，5- 二甲基哌啶，用时20 30min。3，5- 二甲基哌啶用量(kg)=泰乐菌素发酵总亿X 0. 2。加热升温，泰乐菌素萃取液温度控制在70 71°C。采用流加法加入甲酸和醋酸丁酯混合溶液，用时20 30min。保温150 180min。氨化反应结束后,进行反萃取溶液温度控制在15 25°C。加入纯化水,纯化水用量(m3)=泰乐菌素发酵总亿X0. 04。开启搅拌,转速控制在40 60r/min。配置10 15%盐酸溶液，采用流加法缓慢加入，用时30 40min。滴加过程中，每隔4 6min检测pH,直至pH调至3. 5 5. O。然后进行水解反应，水解反应过程中，搅拌转速控制在40 60r/min。配置10 15%盐酸溶液,采用流加法缓慢加入,用时10 15min。滴加过程中，每隔4 6min检测pH，直至pH调至I. 2 I. 5。溶液加热升温，酸化溶液温度控制在35 45°C。保温120 180mino水解完成后进行萃取。开启搅拌，转速控制在40 60r/min。酸化溶液温度控制在30 40°C。酸化液中加入醋酸丁酯，醋酸丁酯用量(L) =水解液体积X水解液效价X2X 10_6。配置15 20%氢氧化钠溶液，采用流加法缓慢加入，用时50 60min。滴加过程中，每隔9 Ilmin检测pH，直至pH调至9 11。溶液pH达到工艺要求后，继续搅拌10 15min后停止搅拌,然后静置60 120min。静置结束后进行分离，回收萃余液(水相)。称量无水硫酸钠，加入萃取液中。搅拌15 20min，静置20 30min。静置结束后进行固液分离，得到替米考星和醋酸丁酯的混合溶液。无水硫酸钠用量=醋酸丁酯中水分的质量含量(kg/L) X醋酸丁酯体积(L) X7.9 kg。采用真空干燥设备对替米考星和醋酸丁酯的混合溶液进行真空干燥处理，搅拌转速控制在20 50r/min ;真空度> -0. 08MPa ;干燥温度控制在50 80°C。真空干燥设备运行20h以上停止真空干燥，得到固体替米考星。替米考星加入纯化水。加入比例纯化水(L):替米考星(kg) =1 I. 2 I。开启搅拌，转速控制在40 60r/min ;配置70 80%的磷酸溶液；采用流加法将磷酸溶液缓慢滴入替米考星溶液中，滴加过程中，每隔3 5min检测pH，直至pH调至5. 0 6. 5。磷酸化完成后保温并静置100 120min。溶液静置结束后停止搅拌，得到磷酸替米考星水溶液。启动喷雾干燥机，控制进风温度120 140°C，出风温度40 60°C，进料转速为 150 180r/min。喷雾干燥结束，得到磷酸替米考星粉末。本专利技术以泰乐菌素发酵液为起始原料提取和合成磷酸替米考星，同常规工艺相t匕，具有以下技术优势第一生产成本低。常规工艺中，生产I吨磷酸替米考星，需要消耗磷酸泰乐菌素I. 2 I. 3吨，需要泰乐菌素发酵液(发酵单位在12500 13000u/ml) 85 90m3。而本专利技术直接采用发酵液代替为起始原料，需要泰乐菌素发酵液(发酵单位在12500 13000u/ml) 75 80m3。原材料成本下降6%以上。第二 简化生产工序，缩短产品生产时间，提高工作效率。现有技术中以泰乐菌素精制液为起始原料合成替米考星、磷酸替米考星。泰乐菌素精制液生产工艺流程为发酵液经过萃取、反萃取、中和和脱色。本专利技术直接以泰乐菌素发酵液为初始原料，经过萃取后合成磷酸替米考星，简化常规生产工艺，缩短生产时间，减少中间体的损耗，降低生产成本。第三减少使用设备。现有技术中，生产替米考星、磷酸替米考星常规设备主要有原料罐、合成反应釜、萃取罐、反萃取罐、中和罐、中间体罐和循环泵。而本专利技术通过使用新工艺，停止使用反萃取罐、中和罐、中间体、循环泵等设备，减少设备维护与保养费用，降低 生产成本。第四节能降耗，减少对环境的污染。常规工艺采用结晶法本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：任勇，王文超，奇乃，纳卓斌，
申请(专利权)人：宁夏泰瑞制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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