本发明专利技术涉及一种1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法，具体为以1-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯为原料，在碱性条件下和苄胺反应生成磺酰苄胺，得到的产物在酸性条件下脱保护生成哌啶-4-磺酰苄胺，再和卤代烷或烷基磺酸酯反应，经烷基化生成目标化合物1-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺。本发明专利技术所用的原料价格低容易得到，成本低廉、合成路线短、产率高、得到的化学产品纯度高，便于工业放大生产，为市场提供了高纯度产品，从而获得较高的经济效益。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种医药中间体，尤其是涉及一种医药中间体的制备方法，属于化工合成
技术介绍
哌啶-4-磺酰胺类化合物是一种重要的医药中间体，因其被广泛用于合成治疗多种疾病的活性药物分子而广受关注(W0200602482，W02008004941, W02008101979,W02010070032)。如用于合成治疗心血管疾病，趋化因子相关疾病(如哮喘，过敏，风湿性关节炎等疾病)，神经系统疾病，HCV (丙型肝炎)，细菌及病毒感染，免疫系统相关疾病，癌症等药物。I-烷基-哌啶-4-磺酰胺类的合成目前鲜有报道。已知的方法是专利W02008112851报道的合成I-甲基-哌啶_4_磺酰胺的方法。该方法以I-甲基_4_氯-哌啶为原料，经格氏化反应，_78°C下和氯化亚砜反应生成I-甲基-哌啶-4-磺酰氯，再于-78°C下氨解得到产物I-甲基-哌啶-4-磺酰胺。该方法收率低，且反应需要的条件苛刻，工业放大生产难度大，成本高，不宜在工厂进行生产放大。
技术实现思路
为解决现有技术的不足，本专利技术的目的在于提供一种低成本、易操作、高效、高产率的I-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法。为达到上述目的，本专利技术是通过以下的技术方案来实现的 I-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法，其特征在于，包括以下步骤 (I )1_叔丁氧基擬基-哌唳_4_横酸节胺的合成将原料I-叔丁氧基擬基-哌唳-4-横酰氯溶于四氢呋喃(THF)溶剂中，四氢呋喃与所述的I-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯的体积重量比(ml/g)为5 20:1，然后向溶液中加入碱，在碱性条件下加入苄胺，所述的碱和苄胺的加入量与I-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯的摩尔比为I 3:1 2:1，在0-10°C度搅拌至反应完全(约3小时左右)，向上述体系中加入水，然后通过乙酸乙酯萃取、有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到黄色固体。所述的黄色固体用石油醚或 者乙酸乙酯打浆，石油醚或者乙酸乙酯与所述的黄色固体的体积重量比为5 10 :1，然后经过减压抽滤得到I-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺； (2)哌啶-4-磺酰苄胺的合成将步骤(I)得到的I-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺中加入饱和的HCl甲醇或三氟醋酸甲醇溶液,饱和的HCl甲醇溶液的加入量与I-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的体积重量比(ml/g)为5 20:1，在室温条件下反应至反应完全(约3小时左右)，减压浓缩后得到白色固体，然后向白色固体中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，饱和的碳酸氢钠水溶液的加入量与白色固体的体积重量比(ml/g)为10 20:1，再通过萃取、洗涤、干燥、浓缩后得到哌啶-4-磺酰苄胺； (3)I-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成将步骤(2)所述的哌啶-4-磺酰苄胺溶于二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，所述的二甲基甲酰胺与所述的哌啶-4-磺酰苄胺的体积重量比(ml/g)为5 30:1，然后向溶液中加入碱，在碱性条件下加入烷基卤代物或者烷基磺酸酯，所述的哌啶-4-磺酰苄胺、碱和烷基卤代物或者烷基磺酸酯的摩尔比为I :2 5 :3 10，加热至50 100°C搅拌12 24小时，然后冷却至室温后，经过乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、石油醚或者乙酸乙酯打浆后得到I-烷基-哌啶-4-磺酰节胺。本专利技术的有益效果是本专利技术所述的I-烷基-哌啶-4-磺酰胺类化合物的合成方法所使用的原料价格低、成本低廉、容易得到，其通过与不同的烷基卤代物或烷基磺酸酯反应，可以合成不同烷基取代的I-烷基-哌啶-4-磺酰胺类化合物，填补了该领域的空白。且本专利技术合成路线短、产率高、得到的产品化学纯度高，所有反应均不需特殊生产设备，无(极)低温操作，所得中间体和最终产物都不需柱色谱和结晶纯化。本专利技术极大地降低了生产成本，便于工业放大生产，为市场提供高纯度产品，从而获得更高的经济效益。附图说明 图I为本专利技术所述的合成路线 图2为I-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的高效液相色谱 图3为哌啶-4-磺酰苄胺的高效液相色谱 图4为I-甲基-哌啶-4-磺酰苄胺的高效液相色谱 图5为I-乙基-哌啶-4-磺酰苄胺的高效液相色谱 图6为I-异丙基-哌啶-4-磺酰苄胺的高效液相色谱 图7为I-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的核磁氢谱 图8为哌啶-4-磺酰苄胺的核磁氢谱 图9为I-异丙基-哌啶-4-磺酰苄胺的核磁氢谱图。具体实施例方式以下结合附图和具体实施例对本专利技术作具体的介绍。图I为本专利技术所述的合成路线图。其中，R=C1-C8烷基，X=Cl, Br, I，OMs, OTs0如图I所示1_烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成方法，包括以下步骤 (I )1_叔丁氧基擬基-哌唳_4_横酸节胺的合成将原料I-叔丁氧基擬基-哌唳-4-横酰氯溶于四氢呋喃(THF)溶剂中，四氢呋喃与所述的I-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯的体积重量比(ml/g)为5 20:1，然后向溶液中加入碱，在碱性条件下加入苄胺，所述的碱和苄胺的加入量与I-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯的摩尔比为I 3:1 2:1，在0-10°C度搅拌至反应完全(约3小时左右)，向上述体系中加入水，然后通过乙酸乙酯萃取、有机相用饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩得到黄色固体。所述的黄色固体用石油醚或者乙酸乙酯打浆，石油醚或者乙酸乙酯与所述的黄色固体的体积重量比(ml/g)为5 10:1，然后经过减压抽滤得到I-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺白色固体，收率62% ； (2)哌啶-4-磺酰苄胺的合成将步骤(I)得到的I-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺中加入饱和的HCl甲醇或三氟醋酸甲醇溶液,饱和的HCl甲醇溶液的加入量与I-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的体积重量比为5 20:1，在室温条件下反应至反应完全(约3小时左右)，减压浓缩后得到白色固体，然后向白色固体中加入饱和的碳酸氢钠水溶液，饱和的碳酸氢钠水溶液的加入量与白色固体的体积重量比(ml/g)为10 20:1，再通过萃取、洗涤、干燥、浓缩后得到哌啶-4-磺酰苄胺，收率82% ； (3)I-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成将步骤(2)所述的哌啶-4-磺酰苄胺溶于二甲基甲酰胺(DMF)溶剂中，所述的二甲基甲酰胺与所述的哌啶-4-磺酰苄胺的体积重量比(ml/g)为5 30:1，然后向溶液中加入碱，在碱性条件下加入烷基卤代物或者烷基磺酸酯，所述的哌啶-4-磺酰苄胺、碱和烷基卤代物或者烷基磺酸酯的摩尔比为1:2 5:3 10，力口热至50 100°C搅拌12 24小时，然后冷却至室温后，经过乙酸乙酯萃取、饱和食盐水洗涤、无水硫酸钠干燥、减压浓缩、石油醚或者乙酸乙酯打浆后得到I-烷基-哌啶-4-磺酰苄胺白色固体，纯度97%以上，收率71-88%。其中，原料I-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯可由已知专利方法(W02008070740，W02007127175, W02007050522, W02003103669)以4-羟基哌啶为原料方便制得，在此不再 详述。实施例I :1_叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰苄胺的合成 在带有搅拌器的三口反应瓶中加入I-叔丁氧基羰基-哌啶-4-磺酰氯28. 4克和THF3本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：茅仲平，马东旭，葛永辉，任雪景，高海龙，
申请(专利权)人：苏州汉德创宏生化科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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