8-氧代二氢嘌呤衍生物制造技术

本发明专利技术提供了式(1)代表的化合物或其可药用盐(其中W代表氢原子，卤素原子，或其它基团；A代表任选被芳基取代的烷基或其它基团，芳基，或其它基团；X和Y中的一个代表二-取代的烷基氨基羰基，或其它基团，并且另一个代表氢原子，烷基，烷基羰基，或其它基团)；用于治疗或预防FAAH相关疾病例如抑郁症、焦虑症或疼痛的药物或药物组合物，其包含其作为活性组分的化合物等等；该化合物的用途等等；和使用该化合物用于治疗或预防的方法等等。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及新的8-氧代ニ氢嘌呤衍生物，其显示脂肪酸酰胺水解酶(Fatty AcidAmide Hydrolase ;在下文有时称为“FAAH”)的抑制效果，和其可药用盐以及用于治疗或预防抑郁症，焦虑症或疼痛的药物，其包括该化合物作为活性组分。
技术介绍
多年来人们已经了解大麻显示各种影响精神的作用或止痛作用，和在1960年代人们指明这种作用是由一系列以A9-四氢大麻酚(A9-THC)为中心的化合物(大麻素)所引起的。在九十年代初，发现了作为与A9-THC结合的受体的两类大麻素受体(CBl和CB2)，且在1992年，从猪脑中发现了作为内源性大麻素的N-花生四烯酰こ醇胺(大麻素；AEA)。 已知大麻素主要通过FAAH代谢。还已知除了大麻素之外，脂肪酸酰胺例如棕榈酰こ醇酰胺(PEA)，油酰こ醇酰胺(OEA)和油酰胺，2-花生四烯酰甘油(2-AG)和其它脂肪酸酰胺是通过FAAH水解的。已经清楚地表明在剔除FAAH的小鼠中这些脂肪酸酰胺包括大麻素的数量是增加的，但有趣的是并没有证实在CBl受体激动剂的情况下所观察到的副作用，例如僵直症、体温过低、运动不足和吃过量(例如，參见非专利文献-1)。还由于甚至在给予FAAH抑制剂时也不会观察到上述副作用，因此可预计与CBl受体激动剂相比，FAAH抑制剂是几乎不具有副作用的治疗药物。事实上，已经报道了在动物模型中FAAH抑制剂显示了对疼痛(神经性疼痛，炎症性疼痛，感受伤寒疼痛)、焦虑症和抑郁症的效カ(例如，參见非专利文献-2)。另外，已经知道FAAH和脂肪酸酰胺是与各种疾病有关的基质。例如，已经知道在阿尔茨海默患者的脑中FAAH增加，OEA与摄食调节有关，而油酰胺与睡眠诱导有关(例如，參见非专利文献-3)，而且据报道，FAAH抑制剂显示了脑和神经保护作用，以及对频尿和尿失禁的治疗作用，和对过度活动的膀胱的治疗作用。已经报道了显示FAAH抑制活性的低分子化合物，例如，4，5-ニ苯基咪唑衍生物(例如，參见专利文献-I)，ニ噁烷-2-烷基氨基甲酸衍生物(例如，參见专利文献-2)，0-芳基-N-烷基氨基甲酸芳基酯衍生物(例如，參见专利文献-3)，a-酮基杂环衍生物(例如，參见专利文献-4)，联芳基醚脲衍生物(例如，參见专利文献-5)，三唑并吡啶(或嘧啶)羧酰胺衍生物(例如，參见专利文献-6，7)，且还已经报告了显示CBl受体-結合活性的低-分子化合物，例如，苯并咪唑酮羧酰胺衍生物(例如，參见专利文献-8)。但在这些相关领域的文献中，既没有由下述(I)代表的具有8-氧代ニ氢嘌呤结构的本专利技术化合物的说明，也没有本专利技术化合物的暗示。(相关领域文献) (专利文献) [专利文献-I] WO 02/087569単行本 [专利文献-I] WO 04/020430単行本 [专利文献-3] WO 04/033422単行本 [专利文献-4] WO 04/033652単行本[专利文献-5] WO 08/047229単行本 [专利文献-6] WO 08/145839単行本 [专利文献-7] WO 08/145843単行本 [专利文献-8] WO 08/032164単行本 (非专利文献)[非专利文献-1] Cravatt B. F.等Proc. Natl. Acad. Sci.，98，9371 (2001)[非专利文献-2] : Kathuri a, S.等Nature Med. , 9, 76 (2003) [非专利文献-3] :Benito C.等J. Neu rosci. ,23,11136(2003) 专利技术公开 本专利技术解决的问题) 本专利技术的ー个目的是提供新的8-氧代ニ氢嘌呤衍生物和其可药用盐以及包括其作为活性组分的脂肪酸酰胺水解酶(FAAH)抑制剂，和可用于治疗或预防抑郁症、焦虑症或疼痛的药物或药物组合物，以及其用途和使用其用于治疗或预防的方法。(解决问题的手段) 本专利技术人经过深入研究，作为结果，他们发现在7-或9-位具有脲结构的8-氧代ニ氢嘌呤衍生物，即下述式(I)所代表的化合物具有强的FAAH抑制活性，由此其可用作治疗或预防抑郁症、焦虑症或疼痛的药物，并由此完成本专利技术。也就是说，本专利技术提供了 [I]下述式⑴代表的化合物本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.09.09 JP 2009-2076731.下述式⑴代表的化合物2.按照权利要求I的化合物或其可药用盐，其中X或Y中的一个代表任选取代的CV6烷基羰基，CV6烷基(所述C^6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代卤素原子，羟基，任选取代的C3_8环烷基，任选取代的Cu烷氧基，任选取代的C6,芳基，任选取代的5至10元杂芳基和任选取代的氨基)或任选取代的C3_8环烧基。3.按照权利要求2的化合物或其可药用盐，其中X或Y中的一个代表Cu烷基(所述(V6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代卤素原子，羟基，任选取代的c3_8环烷基和任选取代的Cu烷氧基)。4.权利要求I到3任一项的化合物或其可药用盐，其中A代表Cu烷基，C2_6烯基(所 述Cu烷基和CV6烯基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代卤素原子，任选取代的C3_8环烷基，任选取代的C4_1(l环烯基，任选取代的3至10元杂环烷基，任选取代的C6,芳基，任选取代的5至10元杂芳基，羟基，任选取代的氨基和任选取代的C^6烷氧基)，任选取代的C3_8环烷基，任选取代的C6_1(l芳基，任选取代的5至10元杂芳基或任选取代的3至10元杂环烷基。5.按照权利要求4的化合物或其可药用盐，其中A代表CV6烷基，C2_6烯基(所述CV6烷基和(V6烯基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代任选取代的C6,芳基，任选取代的氨基和任选取代的Cu烷氧基)，任选取代的c3_8环烷基，任选取代的C6,芳基或任选取代的5到10元杂芳基。6.按照权利要求I到5任一项的化合物或其可药用盐，其中R1代表Cu烷基[[所述(V6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代卤素原子，任选取代的c3_8环烷基，任选取代的C4,环烯基，任选取代的c6_1(l芳基，任选取代的5至10元杂芳基，羟基，任选取代的CV6烷氧基，任选取代的c3_8环烷基氧基，任选取代的C6_1(l芳氧基，任选取代的5至10元杂芳基氧基，取代的C6_1(l芳基((V6烷基)氧基和取代的5至10元杂芳基((V6烷基)氧基]]，任选取代的C6,芳基或任选取代的5到10元杂芳基。7.按照权利要求6的化合物或其可药用盐，其中R1代表Cm烷基(所述Cm烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代卤素原子，任选取代的C3_8环烷基，任选取代的C4_1(l环烯基，任选取代的C6,芳基，任选取代的Cu烷氧基和任选取代的c6_1(l芳氧基)。8.按照权利要求I至5任一项的化合物，由下述式(l-2a)或(l-2b)所代表9.按照权利要求8的化合物或其可药用盐，其中R3和R4彼此相同或不同，代表氢原子，卤素原子，任选取代的C6,芳基，任选取代的5至10元杂芳基，CV6烷基[[所述CV6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代卤素原子，任选取代的C3_8环烷基，任选取代的CV6烷氧基，任选取代的c3_8环烷基氧基，任选取代的c6_1(l芳基，任选取代的5至10元杂芳基，任选取代的C6,芳氧基，任选取代的5至10元杂芳基氧基，取代的c6_1(l芳基((V6烷基)氧基和取代的5至10元杂芳基((V6烷基)氧基]]。10.按照权利要求9的化合物或其可药用盐，其中R3和R4彼此相同或不同，代表氢原子，卤素原子，任选取代的C6,芳基，Ch6烷基(所述CV6烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代任选取代的C6,芳基，任选取代的5至10元杂芳基，任选取代的C6,芳氧基和任选取代的5至10元杂芳基氧基)。11.按照权利要求8到10任一项的化合物或其可药用盐，其中G代表-CH2-,则η和m彼此相同或不同，并代表I或2，或者G是-NR5-，和R5代表CV6烷基(所述Cm烷基可以任选在任选的可取代的位置被一或两个或更多的选自下列的取代基取代卤素原子，任选取代的C6,芳基和任选取代的5到10元杂芳基)或任选取代的C6,芳基，则η和m彼此相同或不同，并代表2或3。12.按照权利要求I到11任一项的化合物或其可药用盐，其中W代表氢原子。13.按照权利要求I的化合物，选自下列化合物的任一个或其可药用盐N，9- 二甲基-8-氧代-2-苯基-N- (4-苯基丁基)-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺；N-乙基-2-(3-甲氧基苯基)-N，9-二甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2-(3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-N-(2-苯基乙基)_8，9_ 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-N- (2-苯氧基乙基)-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 7-({4-[2-(4_氯苯基)乙基]哌啶-l-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮；N- [2- (4-氯苯基)乙基]-2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- (4-氟苄基)-2- (3-甲氧基苯基)-N, 9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- [2- (4-氟苯基)乙基]-2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- [2- (3-氟苯基)乙基]-2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- [2- (3-氯苯基)乙基]-2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-[2-(4-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基_8_氧代-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- (4-氯苄基)-2- (3-甲氧基苯基)-N, 9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-N- [4-(三氟甲基)苄基]-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2-(3-甲氧基苯基)-N，9-二甲基-8-氧代-N-[4-(三氟甲氧基)苄基]_8，9_ 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-[2-(3-氯苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基_8_氧代-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-[2-(4-氟苯氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基_8_氧代-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2-(3-甲氧基苯基)-N，9-二甲基-8-氧代-N-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}_8，9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2-(3-甲氧基苯基)-N-[2-(4-甲氧基苯基)乙基]-N，9-二甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 7- ({4-[ (E) -2- (4-氯苯基)乙烯基]-3, 6- 二氢批P定-I (2H)-基}擬基)~2~ (3-甲氧基苯基)-9-甲基-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮； 7- ({4-[ (E) -2- (4-氟苯基)乙烯基]-3, 6- 二氢批P定-I (2H)-基}擬基)~2~ (3-甲氧基苯基)-9-甲基-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮； 7-({4-[2-(4_氟苯基)乙基]哌啶-l-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮； 2- (3-甲氧基苯基)-N, 9- 二甲基-8-氧代-N- [2- (3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)乙基]_8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-[2-(3，4- 二氯苯基)乙基]-2-(3_甲氧基苯基)-N，9- 二甲基_8_氧代-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-[2-(环己-I-烯-I-基)乙基]-2- (3-甲氧基苯基)-N, 9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- (2-环己基乙基)-2- (3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-[2-(2，4- 二氯苯基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 7-({4-[(E)-2-(4-氯苯基)乙烯基]哌啶-I-基}羰基)-2-(3-甲氧基苯基)-9-甲基_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮； N-{2-[4-( 二甲基氨基)苯基]乙基}-2-(3_甲氧基苯基)-N，9-二甲基-8-氧代-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-[2-(环丙基甲氧基)乙基]-2-(3-甲氧基苯基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2-(3-甲氧基苯基)-7-({4-[2-(4_甲氧基苯基)乙基]哌啶-l-基}羰基)-9-甲基_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[4-(4-甲氧基苯基)哌嗪-I-基]羰基}-9_甲基-2-苯基-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-I-基]羰基}-2-(3_甲氧基苯基)-9-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[4-(4_氯苯基)哌嗪-I-基]羰基}-2-(3_甲氧基苯基)-9-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-I-基]羰基}-9_甲基-2-(吡啶-3-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； N- [2- (4-氯苯基)乙基]-N，9- 二甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- [2- (4-氯苯氧基)乙基]-N，9- 二甲基-8-氧代-2-(吡啶-3-基)-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-I-基}羰基)-9-甲基-2-(吡啶-3-基)-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； N, N, 9-三甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 7-{[4-(4-乙氧基苯基)哌嗪-I-基]羰基}-9_甲基-2-(吡啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； N- [2- (4-氯苯基)乙基]-N，9- 二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N- [2- (4-氯苯氧基)乙基]-N，9- 二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 7-({4-[2-(4-氯苯基)乙基]哌啶-l-基}羰基)-9-甲基-2-(吡啶-4-基)-7,9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； N- [2- (4-氯苯基)乙基]-N，9- 二甲基-8-氧代-2-丙基-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2- 丁基-N- [2- (4-氯苯基)乙基]-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 2-苄基-N- [2- (4-氯苯基)乙基]-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； 9-(氣杂环丁烧-I-基擬基)~2~ [2~ (3-氣苯基)乙基]-7-甲基_7，9- 二氧-8H-嘿呤-8-酮； 2-[2-(3-氟苯基)乙基]-N，N, 7-三甲基-8-氧代-7，8- 二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 2- (2-氟吡啶-4-基)-9-甲基-7-(吡咯烷- I-基羰基)-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮； N-乙基-N，9- 二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-乙基-2- (2-氟吡啶-4-基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺；N- [2- (4-氯苯基)乙基]-2- (2-氟吡啶-4-基)-N，9- 二甲基-8-氧代-8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-(2-环己基乙基)-N，9- 二甲基-8-氧代-2-(吡啶-4-基)_8，9- 二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺； N-乙基-2-(3-甲氧基苄基)-N，9-二甲基-8-氧代-8，9-二氢-7H-嘌呤-7-甲酰胺；7-甲基-9-(吡咯烷-I-基羰基)-2-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}-7，9_ 二氢-8H-嘌呤-8-酮； 7-甲基-9-(卩比咯烧-I-基擬基)-2- {2- [3- (二氟甲基)苯基]乙基} -7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮； N, N, 7-三甲基-8-氧代-2-[4-(三氟甲基)苯基]-7，8-二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺；2- [2-氟-4-(三氟甲基)苯基]-N, N，7-三甲基-8-氧代-7，8- 二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 2- [2-氯-4-(三氟甲基)苯基]-N, N，7-三甲基-8-氧代-7，8- 二氢-9H-嘌呤-9-甲酰胺； 9-(氮杂环丁烧-I-基擬基)-2-[3- (4-氟苯氧基)丙基]-7-甲基-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮； 2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7- [ (3-苯基氮杂环丁烷-I-基)羰基]_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[3-(4_氟苯基)氮杂环丁烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[3-(3_氟苯基)氮杂环丁烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[3-(2_氟苯基)氮杂环丁烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； 2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-({[3-(3-三氟甲基)苯基]氮杂环丁烷-l-基}羰基)_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[3-(2_氯苯基)氮杂环丁烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； 7-({3-[4-(苄氧基)苯基]氮杂环丁烷-I-基}羰基)-2-(甲氧基甲基)-9-甲基_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮； 2-(甲氧基甲基)-9-甲基_7-({3-[4-(三氟甲氧基)苯基]氮杂环丁烷-I-基}羰基)-7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[(3R)-3-(4-氟苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； 7-{[(3S)-3-(3-氟苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基}-2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7，9-二氢-8H-嘌呤-8-酮； 7- {[ (3S) -3- (2-氟苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基} -2-(甲氧基甲基)-9-甲基_7，9- 二氢-8H-嘌呤-8-酮； 2-(甲氧基甲基)-9-甲基-7-{[(3S)-3-(4-甲基苯氧基)吡咯烷-I-基]羰基} _7，9- 二氢-8H-嘌呤...

【专利技术属性】
技术研发人员：足立圭司，中井阳子，古田智行，藤井佑树，
申请(专利权)人：大日本住友制药株式会社，
类型：发明
国别省市：