用作缓激肽受体拮抗剂的2-芳基-丙酰胺衍生物以及包含其的药物组合物制造技术

本发明专利技术公开了(R，S)2-芳基-丙酰胺衍生物或其单一对映体(R)和(S)，它们用于治疗或预防症状和疾病，如与缓激肽B1通路相关的疼痛和炎症。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及(R，S) 2-芳基-丙酰胺衍生物、其单一对映体(R)和⑶，它们用于治疗或预防症状和疾病，如与缓激肽BI通路相关的疼痛和炎症。
技术介绍
九肽缓激肽(bradykinin,BK)和生理相关性十肽血管舒张肽(kallidin,KD)是作为激肽释放酶-激肽系统的短命(short-lived)组分产生的内源性血管活性肽。它们在外周神经系统(PNS)和中枢神经系统(CNS)的正常生理过程的调节中起关键作用，并且是多种炎性应答(包括支气管狭窄、血浆外渗、前列腺素和白三烯的释放、平滑肌收缩和放松以及伤害感受)的效应蛋白[Austin C. E.等，J. Biol. Chem. (1997) 272，11420-11425 ;HessJ. F. et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. (1992) 184, 260-268]。在病理生理状态下，通过胰蛋白酶样丝氨酸蛋白酶、激肽释放酶和组织激肽释放酶的酶促作用，从循环前体激肽原快速地产生升高水平的激肽。激肽与属于7TM-GPCR超家族的两种细胞表面受体BKBlR和BKB2R相互作用而发挥其功能。通过G a q蛋白质亚基，它们刺激磷脂酶C依赖性通路以提高细胞内游离钙浓度和磷酸肌醇的形成，而通过Ga i亚基的激活，它们抑制腺苷酸环化酶，从而抑制cAMP的形成。BKB2R在大部分细胞和组织类型中组成型表达，并且介导BK和KD分别在血浆和组织中产生后由它们引起的大部分急性作用。BKBlR在生理条件下进行弱的组成型表达，并且在炎性损伤或毒性刺激后被诱导，尽管近期的数据显示在大鼠和小鼠CNS中存在组成型BKB1R，使BKBlR成为特别有吸引力的药物靶标。病理生理条件下激肽的过量产生与多种临床相关性疾病的发病相关，所述疾病如疼痛、炎症、低血压、哮喘、结肠炎、鼻炎、胰腺炎、败血症和类风湿性关节炎[Leeb-LundbergL. M. F. et al.，Pharmacol. Rev. (2005)57，57，27-77]。BK 还与跟阿尔兹海默氏症相关的外周炎症过程[HuangH. M. et al.，J. Neurochem. (1995)64,761-766and Yong Y. I. et al.，FASEB J (2003) vol. 17 :2319-2321]、多发性硬化(Prat A. etal. , Neurology (1999), vol. 53 :2087)、几种实体瘤的生长[Stewart J. M. Curr. Pharm.Design (2003) 9，2036-2042]相关，还认为BK在心血管疾病中起作用[Heitsch H. ExpertOpin. Investig. Drugs (2003) 12，759-770]，其证据是BKB2R拮抗剂减轻充血性心力衰竭、高血压和缺血性心脏病。BK还在慢性炎性肠病(如克罗恩氏病和溃疡性结肠炎)中起作用，其证据是缓激肽受体BRl和BR2存在于被所述病理影响的患者的肠(Stadnicki A. etal. ,Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol (2005), vol. 289 :G316_G366)。此外还证实高水平的缓激肽可参与间质性膀胱炎的发病和症状(Rosamilia A. et al. , Journal ofUrology Vol. 162，129_134July，1999)。激肽尤其是BK在疼痛和炎症治疗中的推定作用已有大量记载[[Marceau F. et al. Nat. Rev. Drug Discov. (2004) 3,845-852],并且推动了 强且选择性的BK拮抗剂的开发。BKBlR是治疗炎症的有吸引力的靶标，因为其不存在于大部分系统的正常组织中，但在炎性细胞因子、有丝分裂原激活蛋白激酶(MAPK)通路和一些转录因子(如核因子kB(NF-kB))的控制下在组织损伤后可被诱导。对脱敏作用而言BKBlR比 BKB2R 更有抗性[Marceau F. et al. Pharmacol. Rev. (1998) 50，357-386]，这使 BKBlR 拮抗比BKB2R拮抗更适于慢性或持续性炎性系统。此外，所提出的由内皮BKB2R介导的激肽对局部缺血、糖尿病和其他病理情况的微循环的保护性作用是限于BKB2R拮抗剂的潜在担忧。基于此，几个研究项目还有公司已开始鉴定取代传统肽拮抗剂的结合BKBl受体的新型非肽配体。随着对具有抗炎特性的有用治疗剂会缓解由BK受体通路介导的疾病[BockM. G. et al. Current Opinion in Chem. Biol. (2000) 4,401-406]的期待，近几年加强了这些努力。非肽BKBlR拮抗剂自2000年开始出现在文献中，由不同实验室生成且属于不同化学类型的几种公开结构似乎具有由共有部分“rn-so2-苯基”的存在确定的可能共有药效团[Marceau F. TRENDS Pharmacol. Sc. (2005) 26，116-118]，这使得得出锚定到人 BI 受体的假设，并且提示选定化合物中的结构群和优选的作用的分子模式。最近几年中公开了几类非肽BKBlR拮抗剂。几个药物公司对三种主要类型要求了权利N-(芳基磺酰基)氨基酸衍生物[Sanofi W09725315 (1997) ；NovartisWO 00075107 (2000)和 W002092556 (2002) ;Bayer AGW003007958 (20039 ；ElanPharmaceuticals W003093245(2003) ；Lab. Fournier SA FR2840897(2003) ；Merck&Co.INC. W02004/054584(2004)] ; 二芳基衍生物[Pharmacopeia Inc. W00105783 (2001)；Merck&CO. INC. US2004034064 (2004)，US2004029920 (2004)，US 2004063761 (2004)，最后还有 US 2006/0111392];苯并二氮杂草衍生物[Merck&Co. INC. W002099388 (2002) ] 本申请人发现2-芳基丙酸衍生物特定类型的单一对映体R和/或S对以下显示抑制活性由IL-8诱导的PMN白细胞的趋化性和/或由C5 α诱导的PMN白细胞和单核细胞的趋化性，这使得这些化合物尤其有用用于与以下这些作用机制相关的病理的治疗中，如败血症、银屑病、溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎、黑素瘤、大疱性天疱疮和类天疱疮、慢性阻塞性肺疾病(COPD)，尤其是急性呼吸窘迫综合征(ARDS)、特发性纤维化、肾小球性肾炎，以及用于预防和治疗由局部缺血和再灌注引起的损伤。例如-W02006/06399公开了(R) _2_苯基丙酰胺和(R) _2_苯基丙酰基磺酰胺对C5 α诱导的PMN趋化性显示出人意料的强抑制作用。-W002/068377公开了(R)_2_芳基丙酸的ω氨合烷基酰胺的全部类型显示对C5 α诱导的PMN和单核细本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】2009.10.28 EP 09174390.61.用于治疗和预防由缓激肽BI受体通路介导的疾病和病症的式(I)的化合物及其可药用盐，2.权利要求I的用于所述用途的化合物，其中Ar选自取代或未取代的苯基、噻吩和吡咯。3.权利要求2的用于所述用途的化合物，其中所述Ar是苯基，R在所述Ar的3或4位。4.权利要求2的用于所述用途的化合物，其中所述Ar是噻吩-2-基。5.权利要求I至4中任一项的用于所述用途的化合物，其中R选自己-I-烯-I-基、2-甲基丙基、环丙基氨基、取代或未取代的苯基羰基、取代或未取代的噻吩-羰基、取代或未取代的苯基氨基、取代或未取代的I，3-噻唑-2-基-氨基、取代或未取代的1，3_噁唑-2-基-氨基、取代或未取代的苯氧基、取代或未取代的萘-I-基氧基、取代或未取代的萘-2-基氧基、吗啉-4-基、哌啶-I-基、三氟甲烷磺酰基氧基、C1-C4芳基磺酰基氨基、取代或未取代的苯基横酸基氣基、取代或未取代的苯基横酸基氧基。6.权利要求I至5中任一项的用于所述用途的化合物，其中B选自H、乙基、2-甲基丙-2-烯-I-基、2-氨基-2-甲基-丙基、取代或未取代的IH-吡唑-4-基、取代或未取代的IH-吡唑-5-基、取代或未取代的噻吩-3-基、取代或未取代的1，3_噻唑-2-基、嘧啶-4-基、取代或未取代的I-H-吡咯-I-基、取代或未取代的4H-1，2，4-三唑-4-基、取代或未取代的吡啶-4-基、吡嗪-2-基、取代或未取代的哌啶-4-基、取代或未取代的苯基、取代或未取代的环己基、呋喃_2_基-C1-C3-烧基、取代或未取代的哌唳-I-基-C1-C3-烧基、卩比唳-2-基-氛基-C1-C3-烧基、苯基氛基-C1-C3-烧基、环己基氛基-N-C1-C3-烧基、IH-吡唑-I-基-C1-C3-烷基、吡啶-4-基-C1-C3-烷基、吗啉-4-基-C1-C3-烷基、吡咯烧-I-基-C1-C3-烧基、(C1-C6-烧基氛基)-C1-C3-烧基、(节基氛基)C1-C3-烧基、(Cl-C3-烧基氨基)-乙基、-(C1-C4- 二烧基氨基)C1-C3-烧基、2_(叔丁基氨基)-2_氧代乙基；(苯氧基)C1-C3烷基、[(苄基)(甲基氨基)]C1-C3烷基、(3，4- 二甲基苯氧基)-2-，[(二甲基氨基)(4-氟苯基)甲基]氨基；(叔丁氧羰基)氨基乙基羧基]、氨基甲酰基、呋喃-2-脲基。7.权利要求I至6中任一项的用于所述用途的化合物，其中与式I的所述Ar连接的碳原子是R或S构型。8.权利要求I至7中任一项的用于所述用途的化合物，其选自4-(1-氨基-2-氟-I-氧代丙烷-2-基)苯基三氟甲磺酸酯； 4-(2-氟-I-{[2-(5-甲基-IH-吡唑-I-基)乙基]氨基}-I-氧代丙烷-2-基)苯基三氟甲磺酸酯； 4- (2-氟-I-氧代-I- {[2-(卩比唳-2-基氨基)乙基]氨基}丙烧-2-基)苯基二氟甲磺酸酯； 2-氟-N- (2-氨磺酰基噻吩-3-基)-2- (3- {[4-(三氟甲基)-I，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； 2-氟-N-(2-氨磺酰基苯基)-2-(3-{[4-(三氟甲基)-I，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； 4-(2-甲基-I-{[2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]氨基}-I-氧代丙烷-2-基)苯基三氟甲磺酸酯； 4- (2-甲基-I-氧代-I- {[2-(吡啶-4-基)乙基]氨基}丙烷-2-基)苯基三氟甲磺酸酯； N-(I-乙基-3-甲基-IH-吡唑-4-基)-2-[5-(苯基羰基)噻吩-2-基]丙酰胺； 2-{4-[(3-甲氧基苯基)氨基]苯基}-N-(I-苄基哌啶-4-基)丙酰胺； 2-[(3-甲氧基苯基)氨基]苯基}-N-(I，3-二甲基-IH-吡唑-5-基)丙酰胺； N-(I，3-二甲基-IH-吡唑-5-基)-2-[3-(3-氟苯氧基)苯基]丙酰胺；2-[3-(3-氟苯氧基)苯基]-N-[2-(苯基氨基)乙基]丙酰胺； 2- {4-[ (2,6- 二氯苯基)氨基]苯基} -N-苯基丙酰胺； 2- [3-(环丙基氨基)苯基]-N-(嘧啶-4-基)丙酰胺； 2- (3- {[4-(吗啉-4-基)苯基]氨基}苯基)N-(嘧啶-4-基)丙酰胺； 2- {4- [ (2，6- 二氯-3-甲基苯基)氨基]苯基} -N- [2-(吗啉-4-基)乙基]丙酰胺； 2-{4-[(2,6-二氯-3-甲基苯基)氨基]苯基}-N-[2_(环己基氨基)丙基]丙酰胺； N-(2-氨基-2-甲基丙基)-2-{3-[3_( 二氟甲氧基)苯氧基]苯基丙酰胺； N_[ (2-卩比咯烧-I-基)乙基]-2-{3-[3_( 二氟甲氧基)苯氧基]苯基}丙酸胺； 3-(I- {[2- (4-氟苯氧基)乙基]氨基}-I-氧代丙烷-2-基)苯基三氟甲磺酸酯； 2- {4-[(丙烷-2-基磺酰基)氨基]苯基} -N- (4-叔丁基-I，3-噻唑-2-基)丙酰胺；N- {2-[ (3-甲氧基节基)(甲基)氨基]乙基} -2- {4-[(丙烧-2-基横酸基)氨基]苯基丙酰胺； N-(2-甲基丙-2-烯-I-基)-2-[3-(噻吩-2-基羰基)苯基]丙酰胺； N-(I，3-二甲基-IH-吡唑-5-基)-2-[3-(噻吩-2-基羰基)苯基]丙酰胺； 2-{4-[(2，3_ 二甲氧基苯基)氨基]苯基}-Ν-(1，3-二甲基-IH-吡唑-5-基)丙酰胺； 2-{4-[(2，3-二甲氧基苯基)氨基]苯基}-N-(嘧啶-4-基)丙酰胺； 2_{3_[己-I-烯-I-基]苯基}-N-[2_(丙烧-2-基氨基)乙基]丙酰胺； 2- {3-[己-I-烯-I-基]苯基} -N-(嘧啶-4-基)丙酰胺； N-(3-乙基-IH-吡唑-5-基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3_噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； N- [2-(叔丁基氨基)-2-氧代乙基]-2- (4- {[4-(三氟甲基)-I，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； N-{2-[(3-甲氧基苄基)(甲基)氨基]乙基}-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3_噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； N- [2-羟基-3- (3，4- 二甲基苯氧基)丙基]-2- (4- {[4-(三氟甲基)-1，3-噁唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； 2-[3-(苯基羰基)苯基]-N-(I，3-噻唑-2-基)丙酰胺； N-环己基-2- [3-(苯基羰基)苯基]丙酰胺； N-苯基-2-[3-(苯基羰基)苯基]丙酰胺； N-(I，3-二甲基-IH-吡唑-5-基)-2-[3-(苯基羰基)苯基]丙酰胺； 2-[4-(2-甲基丙基)苯基]-N-(吡啶-4-基)丙酰胺； N-氨基甲酰基-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酰胺； I-甲基-4-({2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酰基}氨基)嘧啶-I-鎗碘化物； N-(I，3-二甲基-IH-吡唑-5-基)-2-[4-(2-甲基丙基)苯基]丙酰胺； N-(I-乙基-3-甲基-IH-吡唑-5-基)-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3_噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； N-[2-(3，5-甲基哌啶-I-基)乙基]-2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺；N-[呋喃-2-基(吗啉-4-基)甲基]_2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； N-[4-(吡啶-4-基甲基)苯基]-2-(4-{[4-(三氟甲基)-I，3-噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； N-[2-(呋喃-2-基)丙基]_2-(4-{[4-(三氟甲基)-1，3_噻唑-2-基]氨基}苯基)丙酰胺； 4- (I- {[2-(呋喃-2-基)丙基]氨基}-I-氧代丙烷-2-基)苯基三氟甲磺酸酯； 4-[I-氧代-1-(吡啶-4-基氨基)丙烷-2-基]苯基三氟甲磺酸酯； 4-{1_氧代-1-[4-(吡啶-4-基甲基)丙烷-2-基]氨基}苯基三氟甲磺酸酯；4-(1-{[( 二甲基氨基)(4-氟苯基)甲基]氨基}-I-氧代丙烧...

【专利技术属性】
技术研发人员：安德烈亚·贝卡里，安德烈亚·阿拉米尼，詹卢卡·比安基尼，阿莱西奥·莫里科尼，
申请(专利权)人：多姆皮公司，
类型：发明
国别省市：