喹啉类及噌啉类化合物及其应用制造技术

本发明专利技术涉及通式Ⅰ所示的喹啉类以及噌啉类衍生物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物、前药，其中取代基Ar、R1、R2、R3、X、Y、P、Z、n具有在说明书中给出的含义。本发明专利技术还涉及通式Ⅰ的化合物具有强的抑制c-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物在制备治疗由于c-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的喹啉类及噌啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药，它们的制备方法以及含有所述化合物的药物组合物。本专利技术还涉及喹啉类及噌啉类化合物较强的抑制C-Met激酶的作用，并且还涉及该类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或其前药 在制备治疗由于C-Met激酶异常高表达所引起疾病的药物中的用途，特别是在制备治疗和/或预防癌症的药物中的用途。
技术介绍
恶性肿瘤是一种严重危害人类生命健康的疾病，随着环境污染等外界因素的变化，全世界癌症发病人数正在逐年上升，据世界卫生组织统计，目前全世界每年约诊断出1000万肿瘤患者，700万人死于由肿瘤引起的相关疾病，因此恶性肿瘤已成为仅次于心血管疾病的人类第二大杀手。蛋白激酶(Protein Kinases PKs)为通过ATP的末端(Y )磷酸酯转移催化蛋白质的酪氨酸、丝氨酸和苏氨酸残基上的羟基磷酸化的酶。通过信号转导途径，这些酶调节细胞生长、分化和增殖，即实质上细胞周期的所有方面不管怎样都依赖于PKs的活性。另外，PKs活性异常与疾病的宿主相关，范围从相对非生命威胁的疾病(例如牛皮癣)乃至极度致命性疾病(例如成胶质细胞瘤)。蛋白激酶包括两类蛋白酪氨酸激酶(Protein tyrosinekinase PTK)和丝氨酸-苏氨酸激酶(Serine - threonine kinase STK)。PTK活性的主要方面之一是它们参与为细胞-表面蛋白的生长因子受体。当通过和生长因子配体结合时，生长因子受体转变为活化形式，后者与细胞膜内表面的蛋白相互作用。这导致受体和其他蛋白的酪氨酸残基磷酸化并且导致与多种细胞质信号分子的复合物在细胞内形成，从而影响多种细胞反应例如细胞分裂(增殖)、细胞分化、细胞生长，代谢作用等。具有PTK活性的生长因子受体称为受体酪氨酸激酶(Receptor tyrosine kinaseRTK)，其包括一个大家族的具有多样性生物活性的跨膜受体。Met为酪氨酸激酶生长因子受体家族的成员之一，并且经常被称为c-Met或者人肝细胞生长因子受体酪氨酸激酶(Humanhepatocyte growth factor receptor tyrosine kinase hHGFR)。c_Met 作为一种癌基因，当其过度表达或者突变被下调时，c-Met受体酪氨酸激酶就会导致肿瘤生长和侵袭。所以，c-Met的表达被认为在初期肿瘤生长和转移中起作用。c-Met在配体HGF (也称为Scatter因子)的刺激下，会启动多种生理过程，包括细胞增殖、弥散、成形分化、血管生成、伤口愈合、组织再生和胚胎发育。肝细胞生长因子刺激后，受体c-Met通过网格蛋白包衣的小泡迅速内在化，并且通过早期的内涵体腔运输，逐渐聚集在细胞核周围。c-Met和/或HGF的下调或者调节异常、c_Met的过度表达与突变都和不受控制的细胞增殖和生存有关。这样的因素在早期肿瘤发生、肿瘤细胞的侵袭生长和转移中起到关键性的作用，这也使c-Met成为抗癌药物开发的重要靶标之一。c-Met和HGF的过度表达与预后诊断不良有关。也有证据支持了 HGF作为癌症发生、癌症侵袭和转移的调节剂的作用(综述参见Herynk，M. H.和Radinsky，R. (2000)In Vivo 14:587-596)。最新的数据也证实了肿瘤细胞增殖、生存和侵袭的抑制作用与抑制 c-Met 结合于 HGF 和 c-Met 受体的二聚化有关(Michieli 等(2004) Cancer Cell 6:61-73)。专利(US 2005/003743UUS 2004/0166544)中介绍到抑制c_Met在肿瘤异种移植小鼠模型上导致减慢肿瘤生长，c-Met的特异性抗体已被表达以阻断HGF与c-Met的结合。c-Met也在非小细胞肺癌和小细胞肺癌细胞，肺癌、乳腺癌、结肠癌和前列腺癌中过度表达。由于c-Met似乎在多种肿瘤的形成中起重要作用，多种抑制策略已被用于该受体酪氨酸激酶。通过调节HGF P链结合于c-Met可以影响HGF/c_Met信号途径的调节。在具体的实施方案中，酶原样形式的HGF P突变体显示使c-Met结合比野生型丝氨酸蛋白酶样形式的亲和性低14倍，这表明最佳相互作用由在单链形式的裂解下的构象变化引起。相应于丝氨酸蛋白酶的活性位点和激活域的HGFP区域的广泛突变显示出38个纯化的两链HGF突变体中有17个导致损伤的细胞迁移或者c-Met磷酸化但没有丧失c-Met结合。然而，减少的生物活性与试验中减少的c-Met结合于其自身相应的HGFP突变体密切相关，消除了显性的a-链结合作用。文献报道的Foretinib (Fig. I)属于喹啉类化合物，是一种口服的c_Met和VEGFR/KDR激酶抑制剂，其对c-Met激酶和KDR激酶的IC5tl值分别为0. 4和0. 8nM，目前已进入II期临床研究阶段。临床研究表明，Foretinib对多种人肿瘤细胞株(人肺癌细胞、人胃癌细胞等)表现出显著的抑制增殖作用，其IC5tl值达0. 004 ug/mL。H ▽ H 0AJJ O O 广、八 O^J本专利技术人在参考文献的基础上，设计并合成了一系列新的喹啉类及噌啉类衍生物。经过体外活性筛选，表明该类化合物具有抗肿瘤活性。
技术实现思路
本专利技术涉及通式I所示的喹啉类及噌啉类化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药， r} O。 ,H I I N 'N ^OIt U21其中， P 为 F、H;X 为 O、S、NH、NCH3 ；Z 为 N、CH ; Y为 N、CH ; n为1-6之间的整数； R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C10)烯基和(C2-Cltl)炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R4任选取代； 或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基或5-10元杂芳基，所述杂环基和杂芳基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了 R1和R2所连接的氮原子外，所述杂环基任选包括I或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基和杂芳基任选被1-3个相同或不同的R4取代； R4为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酯基； R3为氢或为1-3个选自羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C「C6)烷基、(C「C6)烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基硫基、任选被羟基、氨基或卤代的(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基或(C1-C6)烷基硫基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C6)烷基酰氨基、游离的、成盐的、酯化的和酰胺化的羧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、磺酰基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或二(C1-C6烷基)取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烧基~■氧基的取代基； Ar为C6-Cltl芳基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、0或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代； R5为羟基、卤素、硝基、氨基、氰基、(C1-C6)烷基、(C1本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
2011.12.30 CN 201110453555.81.通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，2.权利要求I的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中， P为F;X 为 O、NH ;n为1-4之间的整数； R1和R2相同或不同，分别独立地选自氢、(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基、(C2-C6)烯基和(C2-C6)炔基，它们可以被1-3个相同或不同的R4任选取代； 或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-10元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、O和S的杂原子，除了 R1和R2所连接的氮原子夕卜，所述杂环基任选包括I或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R4取代; R4为(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、羟基、氰基、羧基、酷基； Ar为苯基、萘基、5-10元杂芳基，其中，所述杂芳基含有1-3个选自N、0或S的杂原子，并且Ar任选1-3个相同或不同的R5取代。3.权利要求2的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中， X为0; R1和R2相同或不同，分别独立地选自(C1-C6)烷基、(C3-C6)环烷基，它们可以被1-3个相同或不同的R4任选取代； 或R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元杂环基，所述杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、0和S的杂原子，除了 R1和R2所连接的氮原子夕卜，所述杂环基任选包括I或2个碳碳双键或叁键，所述杂环基任选被1-3个相同或不同的R4取代。4.权利要求3的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中， R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成5-6元饱和杂环基，所述饱和杂环基除了与R1和R2连接的氮原子外，任选含有1-4个选自N、0和S的杂原子，所述饱和杂环基任选被r3个相同或不同的R4取代； R4 为(C1-C4)烷基； R3为氢或1-3个任选自卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、三氟甲基和三氟甲氧基的取代基； Ar为苯基、萘基、喹啉基、吡啶基、呋喃基、噻吩基和吡咯基，并且Ar任选1_3个相同或不同的R5取代； R5为卤素、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、任选被卤代的(C1-C4)烷基或(C「C4)烷氧基、被单或ニ(C1-C6烷基)取代的氨基、(C1-C4)烷氧基(C「C4)烷基、(C1-C6)烷基酰基、氨基甲酰基、被单或ニ(C1-C6)烷基取代的氨基甲酰基、(C1-C3)亚烷基ニ氧基。5.权利要求4的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中， R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成I-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-I-哌嗪基、I-哌嗪基、4-甲基-I-哌啶基、I-吡咯烷基、4-硫代吗啉基； Ar为苯基，并且Ar任选I-3个相同或不同的R5取代。6.权利要求5的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，Z为N。7.权利要求5的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，Z 为 CH。8.权利要求7的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中，Y 为 CH。9.权利要求7的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中， Y为N。10.权利要求9的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中， P为F; X为0;Z 为 CH; Y为N; R1和R2与和它们所连接的氮原子一起形成I-哌啶基、4-吗啉基、4-甲基-I-哌嗪基、4-甲基-I-哌啶基、I-吡咯烷基；n为3 ; R3为氢; Ar为苯基，并且Ar任选I-3个相同或不同的R5取代； R5为齒素、(C1-C4)烧基、(C1-C4)烧氧基、ニ氟甲基和ニ氟甲氧基。11.权利要求10的通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药，其中， R5为氟、氯、三氟甲基。12.下列通式I的化合物及其药学上可接受的盐、水合物、溶剂化物或前药 #-[3_氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1_吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1，4-ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3_氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(I-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3_氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(I-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-溴苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； N- [3-氟-4- [6-甲氧基-7- [3- (4-吗啉基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-I- (2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3_氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(I-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢喹啉-3-甲酰胺； #-[3_氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(I-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3-三氟甲基苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3_氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(I-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氟苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3_氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-I-(2-三氟甲基苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； AH3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(I-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3-氟苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3_氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(I-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(4-氯苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3_氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(I-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3,4-ニ氟苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(3，4-ニ氟苯基)-4-氧代-1，4-ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3_氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-I-(4-氟苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3_氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-I-(2-氟苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3_氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-I-(2-氯苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3_氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(1_吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3_氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-氯苯基)-4-氧代-1，4-ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-溴-4-氟苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3_氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-1-(2-溴-4-氟苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(l-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-I-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3_氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-I-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-I-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3_氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌嗪基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-I-(2-氯-5-三氟甲基苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3_氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-哌啶基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-I-(2，4- ニ甲基苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3-氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(l-吡咯烷基)丙氧基]喹啉-4-氧基]苯基]-I-(2，4- ニ甲基苯基)-4-氧代-1，4- ニ氢噌啉-3-甲酰胺； #-[3_氟-4-[6-甲氧基-7-[3-(4-甲基-1-...

【专利技术属性】
技术研发人员：宫平，赵燕芳，刘亚婧，翟鑫，
申请(专利权)人：沈阳药科大学，沈阳药科大学本溪医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：