本发明专利技术涉及多维矩阵用于像药型化合物设计的应用及像药型化合物设计方法，该方法首次将数学的矩阵优化理念应用于像药型化合物及其相关的分子设计领域，并采用多维矩阵排列分析目标化合物的核心结构与可变因素及其变量，生成“像药”型化合物结构类型。该方法可以显著提高像药型化合物设计的全面性、系统性、针对性、有效性和设计效率，并显著提高合成效率，丰富像药型化合物的收藏。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于药物构架化合物分子设计方法领域，尤其涉及。
技术介绍
近100年来，药物研发经历了下述阶段，I)标靶发现；2)标靶验证；3)高通量筛选(High Throughput Screening) ；4)Hit-to-Lead ；5)先导化合物；6)临床研究等，其中，革巴标验证阶段和药物分子设计被公认为药物研发的瓶颈。 上世纪末和本世纪初，基因工程和蛋白质工程取得了长足进步。其中，基因工程发现了大约12000-15000种新型的靶标蛋白质类型，但使用这些新型靶标开发出来的新型药物的预期效果与其实际疗效之间的偏差非常大，导致世界制药和药物研发行业遭遇巨大的损失并深感困惑。目前，世界药物研发行业主要运用的还是被广泛验证过的300-500个生物靶标类型，并有多种药物筛选合成方法被广泛地加以应用。高通量筛选(HTS)是当前药物研发中广泛应用的药物筛选手段。研究大型数据库的结果表明，用于药物研发过程的高通量筛选化合物种类有1500-2000万。尽管高通量筛选可通过自动化设备每天筛选出12万个以上的化合物，但其又受到诸多技术限制1)生物靶标的精确性，需要在微量下具备精确度的可用于自动化过程的生物靶标；2)检测手段的提高，需要高分辨度的检测设备，如高质量基因芯片；3)高质量的化合物收藏，一般包括300-500万种精选的化合物，如具有像药型特性的高质量化合物，药物研发项目相关的化合物等，不仅需要考虑化合物的质量与纯度，还要考虑化合物结构类型可代表的化学空间化合物数量，包括化合物的多样性(Diversity)与像药性(Drug Likeness)等。“像药”型化合物的分子设计和开发将成为世界制药行业的研发重点之一。像药型化合物的可能药物分子数目为1063，该方法所面临的主要困难是如何从中有效寻找具备特定生物功效的化合物结构类型？如何使“像药”型化合物代表的化学空间有效的与蛋白靶标所代表的生物空间紧密地结合，增加新型化合物结构种类和数目？其开发的局限性在于，分子设计的有效性和可利用的药物构架化合物(Building Block)种类的多样性，并成为药物研发的另一个重要瓶颈。Hit-to-Lead成为药物研发的主要手段，并在近几年正式引入药物研发产业链。该方法先通过高通量筛选“像药型”化合物，以确认一组活性化合物(“Hit”)，再评估和优化活性化合物以获得先导化合物(“Lead”)，并经多次筛选和优化先导化合物结构类型，以有效和准确地在高通量筛选的结果中优化出针对于特定生物靶标具备可成药性的化合物结构。通常，从化合物的合成、筛选、药效药理学、完成化合物的结构优化需要耗费4-6年，并需要开展大量的分子设计和分子结构对比工作，故存在系统性较差，需与分子设计理念相结合等缺陷。目前，先导性化合物的优化又成为药物研发的关键，将优化后的先导性化合物进行分子设计和分子结构对比，以获得核心的化合物结构，再通过结构修饰以实现下述效果I)最大程度增加对于特定靶标的生物活性；2)在保持对特定靶标生物活性的同时，具有选择性；3)增加对特定细胞的功能和活性；4)优化化合物的体内试验效果；5)调节化合物的吸收、分布、代谢、排泄、毒性(ADME/T)等特性；6)配合和满足化合物在制剂、给药方式、输送系统、生物利用度等方面的需求。然而，已有的先导化合物的优化过程比较机械和繁琐，涉及调整先导化合物的取代基、杂原子成分、分子形状等方面的结构修饰，使其具备“像药”性。通常，需针对1-3个具有核心结构的化合物进行结构改造，再研究化合物结构与其生物活性之间的关系(SAR)，并结合化合物的药代药理毒副作用等性质来优化化合物结构，多需要合成5000个以上的化合物，化合物分子的设计效率较低，并存在没有有效地利用现有的药物研究数据与药物研究手段等缺陷。“针对”性小型化合物收藏(Focused Library)也是目前用来提高药物筛选效率的方法之一，该方法约包含500-2，000个化合物，主要针对特定的化合物靶标并以靶 标(Target Orientated)、多样性(Diversity Orientated)、天然产物(Natural ProductOrientated)、化合物基本结构单元(Fragment Orientated)等为基础进行化合物的设计。但这些设计均以药物生物活性相关的单一因素为基础，很少考虑因素之间的关联性，也没有考虑与其它影响化合物像药性的结构进行相对量化的综合对比和评估，更没有充分利用已有的经验数据。因此，该收藏中的化合物分子设计趋于单一，严重影响化合物结构的设计效率。从广义上讲，“像药”型化合物可能成为药物，对特定的生物靶标具有强的亲和性和特定的选择性，还具有可以接受的吸收，分布，新陈代谢，排除和毒性(ADME/T)等性质。“像药”型化合物的性质大多来自于对已知药物的研究和总结,但已知药物并不代表所有“像药”型化合物的种类和特点，已知药物的结构种类也仅仅涵盖了 “像药”型化合物的很少的一部分(Walters WP, Stahl MT, and Murcko MA. Virtual Screening An overview.Drug Discovery Today 1998 ；3 :160-78 ；Walters WP, Murcko A，Murcko MA. RecognizingMolecules with drug-like properties. Curr Opin Chem Biol 1999;3:384-7)。“像药”型化合物所占有的化学空间可谓是一个天文数字。如何使化合物代表的化学空间有效的和蛋白靶标所代表的生物空间紧密地结合是药物开发的关键，也是增加新型化合物种类和数目的关键。Lipinski认为“像药”型化合物应该具有充足的，可以接受的ADME/T(吸收，分布，新陈代谢，排除和毒性)性质，并且要通过一期临床试验。Lipinski指出“像药”型化合物分布在一个极其广泛的化学空间之中，其中大约包含1040到10100个“像药”型化合物，并且相对于可能的生物靶标，发现一个活性化合物的几率小于1/1014。“像药”化合物的物理性质将在很大的方面将决定化合物是否可能成为活性化合物(C.A. Lipinski ；F. Lombardo ；B. W. Dominy and P.J. Feeney (1997)· Experimental and computationalapproaches to estimate solubility and permeability in drug discovery anddevelopment settings . Adv Drug Del Rev 23 :3-25. ；Lipinski CAiLombardo FiDominyBW, Feeney PJ. Experimental and computational approaches to estimate solubilityand permeability in drug discovery and development settings. Adv Drug Deliv Rev2001 ；46 :3-26)。 天然产本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
2011.04.11 CN 201110089337.01.一种像药型化合物结构的设计方法，其特征在于，所述方法包括如下步骤 (1)将目标化合物按照基本结构单元进行结构分区，分别以大写字母A，B，C，D.. . Y或Z代表相应的结构区域，所述基本结构单元包括饱和或不饱和单环、双环、多环环状化合物结构，取代基或官能团； (2)参照经验型数据，确定影响目标化合物靶标生物活性/细胞活性的结构部分，将其作为核心结构区域； (3)参照经验型数据，选择影响目标化合物其它性质的可变因素及其变量，所述的可变因素分别以小写字母a,b,c,d. . . y或z加以表示,所述a的变量选自al、a2、a3. . . an,所述b的变量选自bl、b2、b3. ..bn，所述c的变量选自cl、c2、c3. . . cn，所述的变量d选自dl，d2, d3. . . dn,所述y的变量选自yl、y2、y3. . . yn,所述z的变量选自zl、z2、z3. . . ζη,其中，η为自然数； (4)采用多维矩阵排列分析步骤(2)所述的核心结构和步骤(3)生成的可变因素，生成“像药”型化合物结构类型，优选参照经验型数据，采用多维矩阵比对分析步骤(2)所述的核心结构和步骤(3)生成的可变因素，根据结构比对分析结果，生成“像药”型化合物结构类型。2.根据权利要求I的方法，其特征在于，所述经验型数据选自靶标生物活性、靶标生物选择性、毒副作用、细胞活性、ADME性质、像药性、可合成性的任一种或其组合。3.根据权利要求I或2的方法，其特征在于，所述可变因素为连接区域或碎片区域。4.根据权利要求3的方法，其特征在于，通过如下任一或全部方式确定所述碎片的结构类型 a)生成最接近于基本化合物结构单元类型的碎片； b)将步骤a)生成的碎片结构类型与经验型数据进行化合物结构对比，优选采用多维矩阵将步骤a)生成的碎片结构类型与经验型数据进行化合物结构对比； c)根据步骤b)所得的结构对比结果，生成碎片式药物...
【专利技术属性】
技术研发人员：闫京波，霍秀敏，
申请(专利权)人：闫京波，霍秀敏，
类型：发明
国别省市：
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