本发明专利技术涉及可用于治疗肠易激综合征(IBS)的一种或多种亚型的方法，或可用于治疗腹泻的方法。本发明专利技术涉及外周选择性κ-阿片剂激动剂，特别是N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-1-基)乙基]-2，2-二苯基乙酰胺和/或其药用盐，用于治疗患有腹泻型IBS(IBS-D)和腹泻便秘交替型IBS(IBS-A)的受试者，或患有腹泻的受试者。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及可用于治疗肠易激综合征(irritable bowel syndrome) (IBS),特别是其ー种或多种亚型的方法，并且其可用于治疗腹泻。更加具体地，本专利技术涉及外周选择性K阿片剂激动剂，特别是N-甲基-N-[(1S)-1-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2- ニ苯基こ酰胺和/或其药用盐，用于制备治疗腹泻，或治疗IBS，特别是腹泻型(predominant diarrhea) IBS (IBS-D)和腹 写便秘交替型 IBS (alternating constipationand diarrhea) (IBS-A),或与其相关的疼痛和/或不舒适的药物的应用。
技术介绍
IBS影响一般人群的大约10-15%或更多。它是肠胃病医生最常诊断的疾病，并且是初级护理医师最常见的病症之一。IBS还被称作结肠痉挛、粘液性结肠炎，痉挛性结肠炎，神经性胃病，或激惹性结肠。肠易激综合征的特征是ー组症状，其中腹部疼痛或不舒适是与肠模式的变化有关的，如随意或更频繁的肠运动，腹泻，和/或便秘。肠易激综合征被认为是ー种多方面的病症。在患IBS的人中，症状是缘于看起来在消化道或肠，脑和植物性神经系统之间的相互作用的紊乱，其改变了肠能动性(运动功能)或感觉功能的调节。尽管尚未完全了解IBS的病理生理学，但内脏超敏反应被认为具有重要作用(Holtmann 等人，(1997) Am. J. Gastroenterol.(美国胃肠杂志)，92,954-959 ；Trimble 等人，(1995)Dig. Dis. Sci. ,40,1607-1613)。例如，对患者和对照受试者评估其对于由囊诱导的こ状结肠的进行性膨胀的疼痛阈限。对于相同体积的膨胀，患者与对照受试者相比报告出更高的疼痛评分。这ー发现在许多研究中得到重现。对于内脏超敏反应、痛觉过敏和异常疼痛有两个方面。痛觉过敏指这样ー种情形，其中在较低的腔内体积上体验正常的内脏感觉。异常疼痛指这样ー种情形，其中在通常产生正常内部感觉的体积上体验疼痛或不舒适(參见，例如，Mayer & Gebhart,慢性腹痛的基础和临床观点(Basic and Clinical Aspectsof Chronic Abdominal pain), Vol. 9, led. Amsterdam Elsevier, 1993 :3-28) 在动物模型中，已经显示阿西马多林减弱对于胃和结肠膨胀的感觉反应(Burton & Gebhart (1998)J. Pharmacol. Exp. Ther.，285，707-715)，但是没有理由怀疑阿西马多林将会选择性地有益于IBS的一种或多种亚型。对于IBS的治疗选项一般包括针对每位患者的多种方法，这取决于症状的严重性和IBS的亚型。诊断患有轻度IBS症状的患者可能会接受劝告，调节压カ以及进行饮食和生活方式的改变。诊断患有中度IBS的患者类似地被劝告，另外建议补充纤维。根据症状，还可能建议中度IBS患者使用止泻药，缓泻药，或抗胆碱药。典型的止泻药包括洛哌丁胺，绿坡缕石，和地芬诺酯。典型的缓泻药包括比沙可啶，番泻叶，聚こ烯3350，和体积成形纤维缓泻药，如欧车前，多羧钙，甲基纤维素，和果聚糖。用于治疗IBS的抗胆碱药的实例是双环胺。患有重度IBS的患者还可以接受抗抑郁药物的治疗，如三环类和选择性5-羟色胺重摄取抑制剂。重度IBS还可以用阿洛司 琼或替加色罗进行治疗。阿洛司琼是ー种5-HT3拮抗剂，只用于处理妇女中的严重IBS-D。它作用于胃肠道的肠神经系统的5-HT3受体，并且据认为放松结肠和放缓废物通过低位肠道的运动。值得注意的是该药物在其被批准后仅9个月就从市场上撤下，此时它与至少四例死亡和197人的严重副作用有夫。在2002年6月，食品和药物管理局(Food and DrugAdministration(FDA))决定允许阿洛司琼有限制地再次售卖。该药物只能由登记在特殊项目中的医生开具处方，并且打算用于对于其它治疗无反应的妇女IBS-D严重病例。它并未被批准用于男性。替加色罗是ー种5-HT4激动剂，它用于妇女便秘型IBS (Constipation-predominant IBS) (IBS-C)的处理。它是一种能动性刺激剂。通过胃肠道中肠神经系统的5-HT4受体的激活来实现治疗效果。替加色罗刺激胃肠道能动性和蠕动反射，也可能减轻腹痛。它与缺血性结肠炎的情况有夫。替加色罗尚未被批准用于男性。2007年，替加色罗从市场上撤下，因为在服用替加色罗的患者中心脏病发作、中风和不稳定型心纟父痛的风险提尚。伴有交替型肠特性模式的IBS患者提出了独特的临床挑战，正在进行研究的许多IBS药物影响腹泻或便秘，因而可能不适于IBS-A患者。目前对于IBS-A的处理没有可用的药物治疗。因而，目前对于在男性或女性患者中治疗ー种或多种IBS亚型的安全和有效的治疗剂的市场需要尚未被满足。在此，令人吃惊地发现选择性阿片剂受体调节剂，外周选择性阿片剂受体调节剂，外周选择性K-阿片剂受体调节剂，和外周选择性K-阿片剂受体激动剂，N-甲基-N- [ (IS)-I-苯基-2- ((3S) -3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2- ニ苯基こ酰胺或其药用盐可以用于治疗腹泻，或IBS的ー种或多种亚型，并且特别可用于治疗IBS-D和IBS-A。特此将本文所引用的所有出版物、专利和专利申请的全部内容并入作为參考。专利技术概述本专利技术提供可用于治疗IBS的一种或多种亚型的新方法。在一个实施方案中，该亚型是IBS-D。在另ー个实施方案中，该亚型是IBS-A。在其它的实施方案中，该亚型是未定亚型(unsubtyped)的IBS(IBS-U)。在另外的实施方案中，该方法优选可用于治疗IBS-D和IBS-A，并且可用于治疗IBS-U至较轻的程度。在其它方面，该方法可用于治疗腹泻，如由病毒感染、寄生虫、细菌毒素、药物、人造甜味剂、手术和其它消化病症所引发的腹泻。该方法可用于治疗人，特别可用于治疗女性和男性。一方面，本专利技术提供了用于治疗IBS-D，IBS-A或IBS-U的方法，包括向患有IBS-D，IBS-A，或IBS-U的受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含选择性阿片剂受体调节齐U，外周选择性阿片剂受体调节剂，外周选择性K-阿片剂受体调节剂，外周选择性K-阿片剂受体激动剂，和/或其药用盐。另ー方面，本专利技术包括治疗IBS-D，IBS-A，或IBS-U的至少ー种症状的方法，包括向所述受试者施用治疗有效量的药物组合物，其包含选择性阿片剂受体调节剂，外周选择性阿片剂受体调节剂，外周选择性K-阿片剂受体调节剂，外周 选择性K-阿片剂受体激动齐IJ，和/或其药用盐。所述症状选自由粪便频率异常、粪便形式异常、粪便通路异常、便粘液、紧急感、腹部膨胀感、疼痛、不舒适及其组合组成的组。预期所述施用改善由该疾病引发的疼痛和/或不舒适。另ー方面，所述施用使肠部能动性正常化。一方面，该药物组合物包含N-甲基-N-[(1S)_1-苯基-2-((3S)_3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2_ ニ苯基こ酰胺，其药物衍生物，和/或其药用盐。在一个实施方案中，该组合物包含N-甲基-本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
2007.03.30 US 60/920,8411.通过固定剂量施用给受试者应用于治疗腹泻型肠易激综合征(IBS-D)的药物组合物，所述组合物包含治疗有效剂量的N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2- ニ苯基こ酰胺和/或其药用盐，其中所述应用减轻疼痛和/或不舒适，并且使肠部能动性正常化。2.用于根据权利要求I中所述的应用的N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2- ニ苯基こ酰胺盐酸盐，其中所述治疗有效剂量为O. 3mg到2mg/天。3.用于根据权利要求I中所述的应用的N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺盐酸盐，其中所述治疗有效剂量为I. Omg/天。4.用于根据权利要求I中所述的应用的N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2-ニ苯基こ酰胺盐酸盐，其中所述治疗有效剂量为2. Omg/天。5.用于根据权利要求I中所述的应用的N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2-((3S)-3-羟基吡咯烷-I-基)こ基]-2，2- ニ苯基こ酰胺盐酸盐，其中所述受试者每天接受两次O. 5mg剂量的N-甲基-N-[(IS)-I-苯基-2- ((3S) -3-羟基吡咯烷-ト基)こ基]-2，2- ニ苯基こ酰胺盐酸盐。6.用于根据权利要求I中所述的应用的N-甲基-N-[(...
【专利技术属性】
技术研发人员：艾伦·曼格尔，
申请(专利权)人：泰奥加制药公司，
类型：发明
国别省市：
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