制备2-(1-苯乙基)异吲哚啉-1-酮化合物的方法技术

本发明专利技术公开了制备异吲哚啉-1-酮化合物的方法。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】1.专利
本专利技术提供制备2-(1-苯乙基)异吲哚啉-I-酮化合物的方法，该化合物可用于降低哺乳动物中肿瘤坏死因子的水平或活性。这样的2-(1-苯乙基)异吲哚啉-I-酮化合物包括7-硝基-2-异吲哚啉-I-酮，7-氨基-2-异吲哚啉-I-酮，和环丙基-N-{2--3-氧杂异吲哚啉-4-基}甲酰胺。2.
技术介绍
肿瘤坏死因子α，或TNF-α，是一种主要由单核吞噬细胞响应一些免疫刺激物而释放的细胞因子。当向动物或人施用时，其能够引起炎症，发烧，心血管影响，出血，凝结，和与急性感染和休克状态下观察到的类似的急性反应。因此多种疾病病症中均涉及过度或失调的TNF-α产生。这些疾病病症包括内毒血症和/或中毒性休克综合症(Tracey等，Nature 330，662-664 (1987)和 Hinshaw 等，Circ. Shock 30,279-292(1990));风湿性关节炎，克罗恩氏病，恶病质(Dezube等，Lancet, 335 (8690), 662 (1990))和成人呼吸窘迫综合征(ARDS)，其中从来自ARDS患者的肺部吸出物中检测到TNF-α浓度超过12000pg/mL(Millar 等，Lancet2 (8665)，712-714 (1989))。系统性灌输重组 TNF-α 也导致改变，典型地在 ARDS 中(Ferrai-Baliviera 等，Arch. Surg. 124(12)，1400-1405 (1989))。某些2-(1-苯乙基)异吲哚啉-I-酮化合物已经显示出能降低TNF-α的水平，在例如以下文献中记载美国专利号6，667，316和6，020，358以及美国专利公开号2004/0254214和2004/0204448，其全部作为参考以其整体并入本专利技术中。合成2-(1-苯乙基)异吲哚啉-I-酮化合物的现有方法已经描述于美国专利号6，667，316和6，020，358以及美国专利公开号2004/0254214和2004/0204448中。尽管这些方法对制备2- (I-苯乙基)异吲哚啉-I-酮化合物很有用，仍需要其它方法，特别是大规模制备2_(1_苯乙基)异Π引哚啉-I-酮化合物的方法。本申请的第2部分的任何参考文献的引用并不被解释为承认这些参考文献是本申请的现有技术。 3.专利技术概述本专利技术提供了制备2-(1-苯乙基)异吲哚啉-I-酮化合物的有效方法，例如7-硝基-2-异吲哚啉-I-酮，7-氨基-2-异吲哚啉-I-酮，和环丙基-N-{2--3-氧杂异吲哚啉-4-基}甲酰胺。在一方面，本专利技术提供了制备式(I)的异吲哚啉-I-酮化合物或其药学上可接受的盐或溶剂化物或多晶型物的方法权利要求1.一种制备下式的化合物或其药学上可接受的盐、溶剂化物或多晶型物的方法2.权利要求I的方法，其中所述无机碱是金属氢氧化物、金属碳酸盐、金属碳酸氢盐、金属氢化物或其组合。3.权利要求2的方法，其中所述金属氢氧化物是氢氧化钾或氢氧化钠。4.权利要求2的方法，其中所述金属碳酸盐是碳酸钾或碳酸钠。5.权利要求2的方法，其中所述金属碳酸氢盐是碳酸氢钾或碳酸氢钠。6.权利要求I的方法，其中(II)和(III)之间发生反应的溶剂是乙腈。7.权利要求6的方法，其中反应温度是乙腈的沸点。8.权利要求I的方法,其中式(III)对式(II)的摩尔比是约1:0.8至约1:1.3。9.权利要求I的方法，其中使用式(II)的对映异构纯的(S)-异构体。10.权利要求I的方法，其中使用式(II)的对映异构纯的(R)-异构体。11.权利要求I的方法，其中X1是硝基。12.权利要求11的方法，进一步包含使用还原试剂还原硝基的步骤，以获得下式(VII)的7-氨基异吲哚啉-I-酮化合物13.权利要求12的方法，其中所述还原试剂是Pd/C和氢。14.权利要求12的方法，进一步包含式(VII)与酰卤(R6’-C(0)-卤素)反应的步骤，以获得下式(VIII)的酰胺化合物15.权利要求14的方法，其中使用式(VII)的对映异构纯的(S)-异构体。16.权利要求14的方法，其中使用式(VII)的对映异构纯的(R)-异构体。17.权利要求11、12和14-16中任意一项的方法，其中X2-X4全部是氢，R1是甲氧基，R2是乙氧基，并且R3是甲基。全文摘要本专利技术公开了制备异吲哚啉-1-酮化合物的方法。文档编号C07D209/48GK102639498SQ201080055552 公开日2012年8月15日 申请日期2010年10月8日 优先权日2009年10月9日专利技术者创森·葛, 安东尼·J·弗兰克, 汉华·曼, 马诺哈尔·赛恩戴尼 申请人:细胞基因公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：安东尼·J·弗兰克，汉华·曼，创森·葛，马诺哈尔·赛恩戴尼，
申请(专利权)人：细胞基因公司，
类型：发明
国别省市：