1-[2-(2,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪的新组合物制造技术

本发明专利技术提供了1-[2-(2，4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐的药物组合物，其已被改进、在胃中不发生释放。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】,4-二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪的新组合物的制作方法1 -哌嗪的新组合物本专利技术的领域本专利技术涉及药物组合物，其包含，4-二甲基-苯基硫基)_苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐。背景化合物I-哌嗪首先公开在国际专利申请WO 03/029232 中。后来的申请 WO 2007/144005,WO 2008/113359 和 WO 2009/062517 公开了其它的用途、药物组合物和制备方法。本文中，1-哌嗪和其可药用酸加成盐被称为“化合物I”，或者，当希望提及化合物I的具体XX盐时，称 为“化合物I XX”。化合物I显示具有独特的药理学特性，是5HT增强剂，对5HT3受体具有拮抗效果(Ki 4. 5nM)、对5HT1A受体具有激动效果(EC5tl 200nM)、对血清素转运体具有抑制效果(IC50 5. 4ηΜ) ο 。另外,在非临床体内试验中,化合物I表明可使与情绪调节相关的脑区域中的乙酰胆碱、去甲肾上腺素、多巴胺和血清素显著提高。。基于药理学特性，认为化合物 I可有效治疗情绪病症，例如抑郁症、焦虑症以及还用于治疗认知缺陷和疼痛。这种观点似乎被化合物I的一期临床试验报告所支持，该试验表明:5和IOmg剂量的化合物I是安全的，具有较好的耐受性，并且可有效治疗重度抑郁症。用抗抑郁药(例如选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI)或血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂(SNRI))治疗抑郁患者，通常与不利状况相关，例如，恶心、睡眠紊乱、性功能障碍、体重增加、头痛和口干燥。降低与抗抑郁药治疗相关的不利状况的数量或严重程度是明显的目标，因为会提高患者舒适性、提高依从性并由此最终改善治疗结果。已经比较了以立即释放(IR)片剂和肠溶包衣持续释放片剂形式给予SSRI帕罗西汀来治疗抑郁症的效果。用肠溶片治疗与恶心程度更小相关。然而，胃肠(GI)相关的其它类型的不利状况，例如腹泻，似乎确实增加了所报道的异常射精、雌性生殖器病症和眩晕的数量。本专利技术概述本专利技术人发现，以化合物I不在胃中释放的方式给予，4_ 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐(化合物I)，可以降低不利状况的数量，尤其是GI道所涉及的不利状况的数量。相应地，在一个实施方案中，本专利技术涉及口服药物组合物，其包含，4_ 二甲基-苯基硫基)-苯基]哌嗪和其可药用酸加成盐作为活性化合物，其中改进所述组合物、以便适应于使所述活性化合物在胃中不发生释放。在一个实施方案中，本专利技术涉及治疗疾病的方法，所述方法包括将本专利技术的药物组合物给予需要其的患者。在一个实施方案中，本专利技术涉及化合物1-哌嗪和其可药用酸加成盐在制备口服药物中的用途，该药物用于治疗疾病，其中改进所述药物、以便适应于使所述化合物在胃中不发生释放。 在一个实施方案中，本专利技术涉及化合物I-哌嗪和其可药用酸加成盐用于治疗疾病，其中所述化合物在口服药物组合物中，所述组合物被改进、以便适应于使所述化合物在胃中不发生释放。附I :给予化合物I HBr获得的血浆浓度-时间特性。B 20mg化合物I HBr IR ；C:9mg化合物I HBr IV ;D :20mg化合物I HBr，在肠的近端释放；E :20mg化合物I HBr，在 肠的远端释放。本专利技术的详细说明在一个实施方案中，本专利技术涉及口服药物组合物，其包含I-哌嗪和其可药用酸加成盐作为活性化合物，其中改进所述药物、以便适应于使所述活性化合物在胃中不发生释放。尤其是，化合物I在肠管中释放，尤其是在小肠中释放。在本专利技术背景下，“在胃中不发生释放”表示一旦给予患者化合物I，其基本上不以溶解形式存在于胃中。原则上可以使用技术例如X射线评价、NMR成象、Y闪烁扫描术来体内确定化合物I是否以溶解形式存在于胃中，或实际上，可以从胃中直接取样。然而，这些测试难以在人中进行。确定化合物I在胃中存在的更方便的测试是两步体外溶出试验，其包括第一步其中使药物组合物暴露于模拟胃中环境的低PH值，而后第二步使药物组合物暴露于模拟小肠环境的高PH值。正如下面的讨论那样，试验标准根据GI道的各个部分中的pH值和例如片剂或胶囊剂通过胃并进入肠管中所需要的时间而定。可使用的两步体外溶出试验如下。设备标准USP旋转搅拌桨装置；搅拌桨速度75rpm ;37°C。第一步使单位剂量接触600ml O. IM HCl 2小时；第二步将单位剂量转入900ml TRIS缓冲液(O. 6M) (pH = 6. 8)中。单位剂量典型地包含l_50mg化合物I，例如10、20或30mg的化合物I。贯穿该申请，一定量的化合物I (例如l_50mg)指的是相当于所述一定数量的游离碱的化合物I的数量。在一个实施方案中，如果在上述步骤I中释放的化合物I小于30%，例如小于20%,例如小于10%，则认为包含化合物I的口服药物组合物已被改进为使化合物I在胃中不发生释放。在进一步实施方案中，除了上述标准之外，如果化合物I在上述步骤2中经过3小时之后释放至少20%，例如至少30%，例如至少50%，则认为该口服药物组合物已被改进为使化合物I在胃中不发生释放。在进一步实施方案中，除了上述标准之外，如果化合物I在上述步骤2中经过5小时之后释放至少60%，例如至少70%，例如至少80%，则认为包含化合物I的该口服药物组合物已被改进为使化合物I在胃中不发生释放。在进一步实施方案中，除了上述标准之外，如果化合物I在上述步骤2中经过8小时之后释放至少80%，例如至少90%，例如至少95%，则认为包含化合物I的该口服药物组合物已被改进为使化合物I在胃中不发生释放。在一个具体实施方案中，如果在上述步骤I中释放小于30%的化合物I、在上述步骤2中经过3小时之后释放至少20%、在上述步骤2中经过5小时之后释放至少60%的化合物I、在上述步骤2中经过8小时释放至少80%的化合物I，则认为包含化合物I的该口服药物组合物已被改进为使化合物I在胃中不发生释放。在一个具体实施方案中，如果在上述步骤I中释放小于10%的化合物I、在上述步骤2中经过I小时之后释放至少60%、在上述步骤2中经过2小时之后释放至少80%的化合物I、在上述步骤2中经过3小时释放至少95%的化合物I，则认为包含化合物I的该口服药物组合物已被改进为使化合物I在胃中不发生释放。在上述试验标准中，在步骤I中的溶出时间和释放的数量包括在步骤2中的溶出时间和释放的数量中。实施例提供了分析化合物I的试验。在人中，GI道包括i.a.胃、小肠和大肠。胃通过食道与喉咙连接，并且食品在胃中搅拌，而后移到小肠中。胃可以容纳1-1. 5升食品。重要的是，在本专利技术背景下，胃中的PH值很低，即大约1-2。小肠包括三部分，即十二指肠、空肠和回肠，它们长度达到7米，直 径2. 5-3厘米。食品化学消化的主要部分发生在小肠中。消化酶，例如蛋白酶、脂肪酶和淀粉酶，将食品水解为氨基酸、脂肪酸和丙三醇和单糖(例如葡萄糖)。然后，这些营养素通过小肠壁进入到血液里。食品营养素的主要部分从小肠中吸收。小肠的PH值显著地高于胃中的PH值，即大约5. 5或高于5. 5。大肠大约I. 5米长，从大肠吸收食品中的水，粪便被压缩，并保存在直肠中，而后通过肛门排出。存在于大肠之中的细菌产生维生素，例如维生素B和K，它们也被吸收。大肠中的pH值从大约本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：AM·霍杰，P·G·德雷维斯，J·卡特布，
申请(专利权)人：H隆德贝克有限公司，
类型：发明
国别省市：