一种制备埃博霉素D和B的方法技术

本发明专利技术涉及埃博霉素D和B的制备方法。更确切地讲，羧酸(6)与羟基化合物(7)成酯(8)，然后与关键中间体9，经过Aldol反应生成化合物10，适当的保护基团保护羟基得化合物11，经过RCM反应关环得化合物12，脱除羟基保护基团，得化合物埃博霉素D，再经过环氧化得埃博霉素B。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于药物
，具体地说，涉及埃博霉素D和B的全合成制备方法，本专利技术提供的方法反应收率高，操作简单，易于工业化。
技术介绍
埃博霉素A和B的发现是在20世纪90年代，Hofle及其同事最先从南非Zambesi河岸的泥土中找到一种黏细菌纤维素堆囊菌Sorangium cellulosum(Myxococcales)菌株Soce90，从其培养物中分离提取了一种抗真菌活性的化合物并对其进行了性质研究。1995年前后，Bollag等人发现埃博霉素是一种具有类似紫三醇的促微管蛋白聚合特性、在P-糖蛋白表达型的多药耐药性肿瘤细胞系中显示很强的抗肿瘤活性，结构新颖的抗细胞毒化合物。而且发现天然的埃博霉素的活性比紫杉醇强10到1000多倍，对紫杉醇及其它抗癌药物有耐药性的癌细胞也具有非常高的活性、水溶性比紫杉醇更好、便于配制和使用、结构相对简单、容易通过全合成得到、因此埃博霉素作为极具潜力的抗癌新药，这一结果立即受到与靶点蛋白相关的结构生物学、化学全合成、生物合成、药剂与给药系统、临床前试验与临床试验等领域广泛的关注，而且每年都有大量的文献报道与专利申请。到目前为止，全世界至少有七个埃博霉素药物用于数十种癌症的临床I-III期实验，用于治疗非小细胞肺癌、乳腺癌、卵巢癌与前列腺癌等疾病。此外，还有大量的优良潜在药物在临床前试验中。这7个药物包括两个天然化合物^othilone B(EP0906)和epothilone D (K0S-862)，三个 ^othilone B 的半合成衍生物(BMS247550、BMS310705 和ABJ879)和两个全合成的类似物(KOS-1584、ZK-EP0)，另外至少有一个全合成的化合物(K0S-1803)即将进入临床一期。2007 年 10 月，BMS247550 (又名 Ixempra, ixabepilone)经美国FDA批准由Bristol-Myer Scripps公司推出上市。在这七个药物中，除天然产物Epothilone B和D在临床实验中对癌细胞杀伤的选择性较差以外，其它化合物疗效较为显著，特别是针对多重耐药肿瘤的治疗效果远远超越紫杉醇。而全合成的化合物K0S-1584和ZK-EPO就疗效而言似乎更有潜力。以K0S-1584为例，在临床一期中病人病情非常严重，癌症类型又多，起始用药剂量过小等诸多不利的条件下，依然观察到一定的有效率，预计在临床二期实验中其有效率会大幅度增长，目前K0S-1584正用于非小细胞肺癌的临床二期试验，众所周知，肺癌是我国第一大癌症杀手，而非小细胞肺癌占肺癌的85%，病人生存率非常低。至于即将进入全合成的化合物K0S-1803及相关系列化合物，在实验中将所有实验裸鼠身上的MX-I人类肿瘤完全地消除了，并且癌症在停止用药后的很长时间内都没有复发。权利要求1.一种制备埃博霉素D和B的方法，其特征在于羧酸(6)与羟基化合物(7)成酯(8)，然后与关键中间体9，经过Aldol反应生成化合物10，适当的保护基团保护羟基得化合物11，经过RCM反应得化合物12，脱除羟基保护基团，得化合物埃博霉素D，再经过环氧化得埃博霉素B，具体包括步骤如图I所示。2.根据权利要求I所述的制备方法，其中P可以为三甲基硅基，三乙基硅基，三异丙基娃基，_■甲基异丙基娃基，_■乙基异丙基娃基，叔丁基_■甲基娃基，叔丁基_■苯基娃基，二节基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基。3.根据权利要求I所述的制备方法，其中Lewis酸可以为TiCl4,BCl3, InCl3, AlCl3,RAlCl2, R2AlCl,其中R为烷基；LewiS碱为三级胺，吡啶，取代吡啶。4.根据权利要求I所述的制备方法，其中催化剂为双烯复分解反应催化剂，可以为Grubbs第一代催化剂，Grubbs第二代催化剂，Hoveyda-Grubbs催化剂,詹氏催化剂。5.根据权利要求I所述的制备方法，其中Pl和P2可以同时或分别为三甲基硅基，三乙基娃基，二异丙基娃基，_■甲基异丙基娃基，_■乙基异丙基娃基，叔丁基_■甲基娃基，叔丁基二苯基硅基，三苄基硅基，三苯基硅基，二苯基甲基硅基，甲氧基甲基，苄氧基甲基，叔丁氧基甲基，娃氧基甲基，四龜!卩比喃基，四龜!咲喃基，节基，对甲氧基节基，二苯基甲基，乙酸基，氯乙酰基，二氯乙酰基，三氯乙酰基，甲氧基乙酰基，新戊酰基，苯甲酰基，其中优选为三乙基娃基7叔丁基_■甲基娃基。6.一种如下中间体化合物9和23的制备方法，具体合成路线如图3所示。全文摘要本专利技术涉及埃博霉素D和B的制备方法。更确切地讲，羧酸(6)与羟基化合物(7)成酯(8)，然后与关键中间体9，经过Aldol反应生成化合物10，适当的保护基团保护羟基得化合物11，经过RCM反应关环得化合物12，脱除羟基保护基团，得化合物埃博霉素D，再经过环氧化得埃博霉素B。文档编号C07D417/06GK102633792SQ20111003817公开日2012年8月15日 申请日期2011年2月15日 优先权日2011年2月15日专利技术者冯鹏 申请人:天津尚德药缘科技有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：冯鹏，
申请(专利权)人：天津尚德药缘科技有限公司，
类型：发明
国别省市：