本发明专利技术涉及药物化学领域，具体涉及通式为(I)或(II)或(III)的类黄酮脂肪酸酯衍生物、它们的制备方法以及它们的医药用途，特别是作为预防或治疗肥胖症、高脂血症、II型糖尿病药物的用途。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及一系列类黄酮脂肪酸酯衍生物。本专利技术还公开了它们的制备方法、药理活性以及它们的医药用途，特别是作为预防或治疗肥胖症、高脂血症、II型糖尿病药物的用途。
技术介绍
肥胖症是一种最常见的慢性内分泌代谢疾病，在当今世界人群中发病率呈逐年上升的趋势，已成为全球性的公共健康难题。肥胖症能引发许多健康问题，不仅会增大高脂血症、高血压、冠心病、II型糖尿病的发病率和死亡率,还易引起呼吸系统并发症、骨关节炎症以及精神方面的疾病。各种实验结果显示适度的体重减轻(5-10% )可明显降低糖尿病、肿瘤和心血管系统的危险系数。肥胖的病因十分复杂，涉及到遗传、环境、心理、行为等多种因素的相互作用，肥胖症通常采用综合措施治疗，包括饮食疗法、运动疗法、行为疗法、外科疗法和药物疗法。药物疗法是前几种疗法效果不佳或复发率高时的有用选择。减肥药的种类很多，多数还处于临床或临床前研究阶段，按作用机制可分为三类①抑制食欲药物，通常作用于中枢神经或外周神经，通过影响食欲来减少摄食量；②抑制肠道消化吸收药物，主要作用于胃肠道，减少能量吸收；③增加能量消耗药物，作用于代谢过程，加快能量的消耗。肥胖的一个主要原因是脂肪的过度蓄积，具体表现为脂肪细胞数量的增多和体积的增大。越来越多的研究表明，脂肪组织不仅仅是脂肪的蓄积场所，而且还是一个关键的代谢调节和内分泌器官。过度的脂肪蓄积不仅会引发肥胖，而且是许多代谢性疾病的发病的一个关键因素。在脂肪增生过程中，过氧化物酶体增殖物激活受体Y (peroxisome proliferators activatedreceptor y , PPAR y )是一个重要的转录调节因子，在脂肪组织中扮演着重要角色。PPARy属于转录因子的核受体超家族成员之一，主要在脂肪组织中表达，是脂肪细胞基因表达和胰岛素细胞间信号转导的主要调节者，在调节脂肪细胞分化、葡萄糖摄取、脂肪酸代谢中起重要作用。PPAR Y被配体激活后，与所调节基因启动子上游的过氧化物酶体增殖物反应元件 (PPRE)结合，在募集的各种辅助因子(cofactors)的作用下，调节特异的基因转录。而不同的配体可以诱导产生完全不同的激活或抑制效应。随着研究的不断深入，学术界提出了选择性PPAR调节剂(SPPARM)的概念。SPPARM在基因特异的水平诱导产生选择性的基因转录，一些基因被诱导产生与完全激动剂相似的效果，而另一些基因则产生各不相同的效应。 也就是说，与不同的配体结合后，受体会产生不同的构象改变，募集特异的辅助因子，从而产生特异的靶基因转录激活。在我们的前期研究中发现化合物3- (4-甲氧基苯基)-4-酮-4H-1-苯并吡喃-7-油酸酯(Oleoyl Formononetin, 0F)具有很好的减肥、降血脂活性(CN101712671)。 后续动物实验中发现，其可显著降低肥胖大鼠体重、降低血脂水平，同时可增强胰岛素敏感性。3T3-L1细胞试验显示，其可明显抑制前脂肪细胞的增殖和分化，同时可升高PPAR y 2-mRNA的表达。因此，我们推测PPAR y是其作用靶点之一，且表现为选择性PPAR y 调节剂，抑制脂肪增生，同时也能增强胰岛素敏感性。经模拟对接计算，我们发现增加3-位 苯基与苯并批喃酮间的柔性，可获得更好的药理活性。因此，我们以Oleoyl Formononetin 为先导化合物设计、合成了一系列新的衍生物。
技术实现思路
本专利技术公开了通式I或通式II或通式III的类黄酮脂肪酸酯衍生物。经体外实 验证明，该类衍生物可明显抑制前脂肪细胞的增殖和脂肪蓄积，并可以增强脂肪细胞对葡 萄糖的消耗。本专利技术的化合物结构式如下权利要求1.下列通式I或II或III的化合物2.根据权利要求I所述的化合物，其中R1CO代表由油酸、亚油酸、i^一烯酸、亚麻酸、共轭亚油酸、硬脂酸、棕榈酸、棕榈油酸、二十碳四烯酸、二十碳五烯酸、二十碳酸、二十二碳六烯酸、月桂酸、癸酸、辛酸或蜂王酸脱去羟基形成的脂肪酰基。3.根据权利要求2所述的化合物，其中R1CO代表由油酸、亚油酸、^^一烯酸、硬脂酸或棕榈酸脱去羟基形成的脂肪酰基。4.根据权利要求I所述的化合物，其中R2、R3各自独立地代表H、OCH3>SCH3> NHCH3、 N (CH3) 2、NO2、卤素或 CF3。5.根据权利要求4所述的化合物，其中R2、R3各自独立地代表H、OCH3>NO2或卤素。6.权利要求I至5的化合物的制备方法7.一种药物组合物，其中含有权利要求I至5中任一项的化合物及药学上可接受的载体。8.权利要求I至5中任一项的化合物用于制备预防或治疗肥胖症、高脂血症或II型糖尿病的药物的用途。全文摘要本专利技术涉及药物化学领域，具体涉及通式为(I)或(II)或(III)的类黄酮脂肪酸酯衍生物、它们的制备方法以及它们的医药用途，特别是作为预防或治疗肥胖症、高脂血症、II型糖尿病药物的用途。文档编号A61P3/06GK102603685SQ201110020780公开日2012年7月25日 申请日期2011年1月19日 优先权日2011年1月19日专利技术者向华, 廖清江, 李骁博, 赵维, 辛敏行, 陈德英, 马仁玲 申请人:中国药科大学本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：向华，赵维，辛敏行，李骁博，陈德英，马仁玲，廖清江，
申请(专利权)人：中国药科大学，
类型：发明
国别省市：
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