本发明专利技术涉及包含胰岛素化合物的药物组合物，所述胰岛素化合物的浓度足以将所述胰岛素化合物在血浆中的治疗有效水平维持至少三天，其特征在于具有基本上无胰岛素化合物爆发的体内药物代谢动力学分布。本发明专利技术还涉及胰岛素化合物用于制备所述药物组合物的用途以及包含所述药物组合物的套盒。
【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及包含胰岛素化合物的药物组合物、所述组合物的用途、治疗方法、套盒以及使用GLP-I化合物诸如GLP-I激动剂的组合治疗。所述药物组合物可不像目前长效胰岛素那样频繁给药且其特征在于在给药之间的全部时间内释放结构完整的胰岛素而基本上无胰岛素化合物的爆发(burst)。该治疗可帮助患者降低注射频率，从而能够维持对胰岛素的血浆水平以及进而的血糖的最优控制。
技术介绍
胰岛素疗法的特征在于由于治疗窗狭窄导致对将胰岛素药物释放保持在非常严格的水平的高需求，并且高胰岛素血症的不良反应可能会潜在地威胁生命。已经可商购具有满足糖尿病群体的特殊需求的不同作用分布的多种胰岛素制剂。快速作用胰岛素类似物在正要进食前给药，以在摄食后控制血糖的峰值，而长效胰岛素类似物典型地每日给药一次或者两次以提供稳定的基础胰岛素水平。目前进展也已经包括口服胰岛素和吸入的胰岛素。然而，由于胰岛素为蛋白质，当口服摄入时其容易被胃和胃肠系统消化。可替换地，经吸入器递送至肺的可吸入胰岛素在有限的时间内可商购得到(Exubera , Pfizer在2007年停止生产)。该制剂提供胰岛素达数小时，仍然需要患者继续注射长效基础胰岛素。可吸入胰岛素的另外的劣势包括导致成本抑制的递送系统的制造困难。因此，所有可商购得到的胰岛素制剂必须经皮下或者静脉内注射进行给药。各种可用的胰岛素的血浆分布的特征在于具有不同的血浆分布。所述血浆分布可用具有最大和最小血浆浓度进行描述，这取决于所用胰岛素的制剂和类型。非常重要的是获得在患者之间和患者内可重现的血浆分布，从而能够预测给药的胰岛素的血糖降低作用。此外，在基础胰岛素的多重给药的情况下，理想的是最大血浆浓度和最小血浆浓度之间具有尽可能小的差异。这将导致胰岛素的更恒定的血浆浓度，且由此导致在整个给药间隔更一致的血糖降低作用。目前标准的基础胰岛素疗法由每日一次或者每日两次的长效基础胰岛素诸如NPH 胰岛素、甘精胰岛素或者地特胰岛素的给药构成。尽管较新的胰岛素类似物的发展意在降低促胰岛素作用的可变性，这些长效制剂的血糖降低作用的特征仍然在于大的受试者间差异和受试者内差异，如Heise et al. (Diabetes，2004 (53)，1614-1620)所述。在该研究中， 地特胰岛素显示了最小的药物代谢动力学变化，其具有15的变异系数，相比于NPH胰岛素和甘精胰岛素各自26和34的CV而言。该相当大的可变性是获得最优血糖控制的主要障碍，这是因为很难预测向胰岛素分子的暴露。相同研究对经葡萄糖输注率(GIR)评估的药效变化进行了研究。该评价也证实了地特胰岛素相比于NPH胰岛素和甘精胰岛素在药效标记GIR方面具有较低的受试者内可变性。此外，该研究证实了对葡萄糖输注率的胰岛素作用并不持续整个24小时的完全给药时期，这清楚地证实需要提供针对给药之间的完整时间内的完全葡萄糖降低作用的长效胰岛素。为了防止目前每日基础胰岛素并不持续完整24小时的问题的发生，一些患者将他们的基础胰岛素剂量分为每日两次注射，以获得全天更好的葡萄糖控制。因此，明确需要新的长效胰岛素制剂，其在给药之间的全部时间内持续释放胰岛素。此外，即使患者可通过每日注射基础胰岛素来控制他们的血糖，由于每日注射方案导致胰岛素疗法的起始产生厌恶(reluctance)。这是不期望的，因为美国糖尿病协会 (ADA)和欧洲糖尿病研究协会(EASD)认识到胰岛素作为口服给予二甲双胍后提供最好治疗结果的一线治疗(DM Nathan et al. , Diabetologica (2008) 51 :8_11)。如果可降低胰岛素治疗的注射频率，可能的是对胰岛素疗法的起始的心理障碍将减弱，因此允许患者在较早时期开始胰岛素治疗，这很好地改善了他们的健康状况。开发长效基础胰岛素制剂的挑战在于胰岛素的狭窄治疗范围，且应该在所有情况下避免胰岛素药物代谢动力学的大的峰/谷变化以及爆发作用。 已经提出降低给药频率而仍然将胰岛素释放保持在狭窄限定范围内的几种方法， 但不能使葡萄糖降低作用的持续时间延长超过几天，而其特征仍然在于具有最大血浆浓度和最小血浆浓度之间的小比例。WO 06003014描述了相比于标准每日基础胰岛素注射，具有降低的给药频率的可能性的能够释放胰岛素的水凝胶。然而，胰岛素以极快的速率释放而不能保证严格的促胰岛素控制达延长2天的时期。事实上，胰岛素以约30小时的半衰期释放，这表示必须至少每30小时给药前药以使得稳态的峰/谷比低于2。制备胰岛素的可逆聚合物结合物的概念经Shechter等人探究且在科学论文和和专利申请(例如(European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics 2008(70),19-28)和TO 2004/089280)中有述。胰岛素经9-羟基甲基-7-(氨基-3-马来酰亚氨基丙酸酯)_芴-N-羟基琥珀酰亚胺间隔分子与40kDa PEG聚合物结合。所述间隔分子的水解以约30小时的半衰期释放胰岛素，这表示必须至少每30小时给药前药以使得稳态的峰/谷比低于2。已经进行了降低胰岛素给药频率的其它尝试。Hinds等人(Journal of Controlled Release, 2005 (104), 447-460)描述了通过如下步骤产生每周一次给药的胰岛素的方法首先持久地PEG化胰岛素分子，然后将所述PEG化胰岛素在PLGA微粒中进行微囊化。蛋白质的PLGA包囊已经显示引起聚合物酯与肽或者蛋白质氨基的副反应。乳酸酰化产物已经在制剂暴露于中性pH的缓冲溶液后观察到(Nat. Biotechnol. 18(2000)52-57 ； Pharm. Res. 11(1994)865-868 ；Pharm. Res. 19(2002) 175-181)。特别针对胰岛素，聚合物制剂的有害效应已经得到证实(Pharm. Dev. Technol. 4 (1999) 633-642 ；Pharm. Dev. Technol. 5 (2000) 1-9)。在上面提及的情况下，胰岛素已经经历了通过高分子量聚合物实体进行持久修饰的本质结构修饰，这是因为胰岛素的PEG化明显用于保护肽以防止在PLGA聚合物制剂中的变质。 不幸的是，所述高分子量修饰的胰岛素可通过减少的受体结合而显示降低的效能并且也可显示注射位点反应诸如高浓度的高分子量胰岛素在皮下组织的延长存在而导致的脂肪营养不良。此外，所述PEG化胰岛素显示较低的分布体积，其在治疗糖尿病中尤其不利的。此外，释放的胰岛素结合物的药物代谢动力学分布的特征在于给药后的起始爆发样立即释放，之后出现胰岛素结合物血浆浓度的下降，之后历时随后几天出现胰岛素结合物血浆浓度的升高。该药物代谢动力学分布在微囊化的药物制剂中是典型的且可在用所述制剂治疗的受试者中导致不可预测的葡萄糖反应。因此，挑战仍然为开发长效胰岛素而不由于高分子量实体的持久连接损害胰岛素药效学作用。基于如下事实，该情形进一步复杂胰岛素已知为容易地经历与分子中三个二硫键的存在相关的副反应。例如，胰岛素可由二硫桥断裂而分裂为A和B链或者由于二硫交换反 应可形成二聚体或者寡聚体。如果迫使胰岛素分子以随机方式密切接触，则所述二硫重本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...
【专利技术属性】
技术研发人员：K斯普罗格，F克里曼，U赫赛尔，S卡登瓦格特，T莱斯曼，H劳，T韦格，
申请(专利权)人：赛诺菲安万特德国有限公司，
类型：发明
国别省市：
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