抗β-淀粉样肽抗体及其使用方法技术

本发明专利技术涉及抗β-淀粉样肽抗体及其使用方法。具体地，本发明专利技术描述抗β-淀粉样肽的C端侧的抗体以及使用这些抗体诊断和治疗阿尔茨海默氏病和Aβ肽相关疾病的方法。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及抗￠-淀粉样肽抗体。本专利技术还涉及此类抗体在治疗和/或预防疾病，例如阿尔茨海默氏病中的用途。关于联邦政府资助的研究或开发的声明不适用。
技术介绍
阿尔茨海默氏病(AD)是退行性脑病变，其临床特征在于进行性的记忆缺损、混舌L、逐渐身体恶化，以及最终死亡。全球大约一千五百万人患有阿尔茨海默氏病，预期该数目将随着人类寿命的延长而急剧地增加。组织学上，该疾病的特征在于主要出现在联络皮层、边缘系统和基底神经节中的神经炎性斑块(neuritic plaque)。这些斑块的主要成分是^ -淀粉样肽(A P )，该肽是P淀粉样前体蛋白(P APP或APP)的切割产物。APP是I型跨膜糖蛋白，含有一个大的异位N端域、一个跨膜域和一个小的胞质C端尾。染色体21上的APP单基因的转录物的可变拼接导致具有不同氨基酸数目的几种同种型。似乎在阿尔茨海默氏病的神经病理学上具有主要作用。该疾病的家族形式已经与APP及早老素(presenilin)基因中的突变联系起来(Tanzi等，1996, Neurobiol.Dis. 3 :159-168 ；Hardy, 1996，Ann. Med. 28 :255-258)。这些基因中的疾病相关突变导致 A 3的42氨基酸形式——淀粉样蛋白斑中发现的主要形式——的产生增加。而且，用人A3免疫过表达APP的疾病相关突变形式的转基因小鼠，减轻了斑块负担及相关病理(Schenk等，1999, Nature, 400 :173-177 ；W0 99/27944)，并且外周施用抗A P抗体也降低脑中的斑块负担(Bard 等，2000，Nature Medicine 6(8) :916-919 ；W02004/032868 ；W0 00/72880)。已经有报道，Fe介导的小胶质细胞和/或巨噬细胞的吞噬作用对于体内斑块的清除过程是重要的。Bard 等，Proc. Natl. Acad. Sc i. USA 100:2023-2028(2003)。然而，也有报道，在通过免疫疗法体内清除P淀粉样肽中涉及非Fe介导的机制。Bacskai等，J. Neurosci. 22 :7873-7878 (2002) ；Das 等，J. Neurosci. 23 :8532-8538 (2003)。因此，抗体疗法提供了一种有希望的治疗和预防阿尔茨海默氏病的方法。然而，使用包括々0 1-42的疫苗进行的人类临床试验由于一些患者中的脑膜脑炎而被暂停。Orgogozo 等，Neruology 61:7-8(2003) ;Ferre;r 等 Brain Pathol. 14 :11-20 (2004)。已经报道，在表现出与人AD脑中观察到的相似的年龄相关性淀粉样蛋白斑发生以及神经变性和脑淀粉样血管病(CAA)的转基因小鼠中，使用N端特异的抗AP抗体实施被动免疫，导致大部分弥散的淀粉样蛋白的显著减少，但诱导脑微出血频率增加。Pfeifer等，Science298:1379(2002)。已经提示，在APP转基因小鼠中，由抗P淀粉样肽抗体的被动免疫引起的脑淀粉样血管病(C从)相关性微出血的加剧，依赖于抗体对P淀粉样肽的沉积形式的识别。Racke等，J. Neurosci. 25 :629-636 (2005)。为了减少发生炎症的风险，已经提议用缺乏Fe区的抗淀粉样蛋白沉积物的肽成分的抗体被动免疫。WO 03/086310。仍然需要具有改善的效果和安全谱并且适用于人类患者的、针对AP的抗体和其它免疫治疗剂。在本申请中引用了各种出版物(包括专利和专利申请)。这些出版物的公开内容特此完整地并入作为参考。专利技术概述在此公开的本专利技术涉及与AP肽C端结合的抗体和多肽。一方面，本专利技术提供与A P !-40> A ^ H2和A P !_43结合的抗体或多肽，其中所述抗体或多肽以比其结合A ^ H2和A ^ !_43的亲和力更高的亲和力与AP L结合，而且其中所述抗体或多肽与AP ^上包括第25-34和40位氨基酸的表位结合。一些实施方案中，抗体与AP ^结合的亲和力是其与A^ !_42和/或AP卜43结合的亲和力的至少大约40倍。一些实施方案中，所述抗体不是抗体2294。另一方面，本专利技术提供抗体6G(可以与术语“6G”互换)。6G的重链和轻链可变区的氨基酸序列显示在图I中。抗体6G的互补决定区(OTR)部分(包括Chothia和KabatOTR)也显示在图I中。另一方面，本专利技术还提供具有表3所示氨基酸序列的6G的抗体变体。另一方面，本专利技术提供包含抗体6G或表3所示的其变体的片段或区域的抗体。一个实施方案中，所述片段是抗体6G的轻链。另一实施方案中，所述片段是抗体6G的重链。再一实施方案中，所述片段包含来自抗体6G轻链和/或重链的一个或多个可变区。再一实施方案中，所述片段包含来自图I所示轻链和/或重链的一个或多个可变区。再一实施方案中，所述片段包含来自抗体6G轻链和/或重链的一个或多个⑶R。另一方面，本专利技术提供包含以下项目中的任意一个或多个的多肽(其可以是或者可以不是抗体)a)抗体6G或其显示在表3中的变体的一个或多个CDR ;b)来自抗体6G或其显示在表3中的变体的重链的CDR H3 ；c)来自抗体6G或其显示在表3中的变体的轻链的CDR L3 ；d)来自抗体6G或其显示在表3中的变体的轻链的3个CDR ；e)来自抗体6G或其显示在表3中的变体的重链的3个CDR ；f)来自抗体6G或其显示在表3中的变体的轻链的3个⑶R以及来自抗体6G或其显示在表3中的变体的重链的3个⑶R。本专利技术还提供包含以下项目中的任意一个或多个的多肽(其可以是或者可以不是抗体)a)衍生自抗体6G或其显示在表3中的变体的一个或多个(一个、两个、三个、四个、五个或六个)CDR ;b)衍生自抗体6G重链⑶R H3的⑶R ;和/或c)衍生自抗体6G轻链⑶R L3的⑶R。一些实施方案中，所述⑶R是图I中所示的⑶R。一些实施方案中，所述衍生自抗体6G或其显示在表3中的变体的一个或多个CDR与6G或其变体的至少一个、至少两个、至少三个、至少四个、至少五个或至少六个⑶R有至少大约85%、至少大约86%、至少大约87%、至少大约88%、至少大约89%、至少大约90%、至少大约91%、至少大约92%、至少大约93%、至少大约94%、至少大约95%、至少大约96%、至少大约97%、至少大约98%或至少大约99%的同一性。一些实施方案中，所述⑶R是Kabat⑶R。一个实施方案中，所述⑶R是Chothia⑶R。其它实施方案中，所述⑶R是Kabat及Chothia⑶R的组合(也称作“组合⑶R”或“扩展⑶R”)。换言之，对于包含一个以上⑶R的任何给定的实施方案，这些⑶R可以是选自Kabat、Chothia和/或组合 ⑶R的任何⑶R。一些实施方案中，本专利技术抗体是人抗体。其它实施方案中，本专利技术抗体是人源化抗体。一些实施方案中，抗体是单克隆的。一些实施方案中，抗体(或多肽)是分离的。一些实施方案中，抗体(或多肽)是实质上纯的。抗体重链恒定区可以来自任何类型的恒定区，例如IgG、IgM、IgD、IgA和IgE ;以及任何同种型，例如，IgGU IgG2、IgG3和IgG4。一些实施方案本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：A·罗森塔尔，J·彭斯，何维贤，
申请(专利权)人：瑞纳神经科学公司，
类型：发明
国别省市：