本发明专利技术公开了一种抗肿瘤药物二喹唑啉二硒醚类化合物及制备方法和生物活性，是由下列通式表示的化合物及其制备方法。通式中R1、R2、R3、R4、R5如说明书中所定义。本发明专利技术介绍了以4-氯代喹唑啉、二硒化钠或二硒化钾或二硒化锂为原料，以水、乙醇、异丙醇、无水乙醇、N,N-二甲基甲酰胺、二氧六环、二甲亚砜或其混合物为溶剂，反应合成二喹唑啉二硒醚类化合物。本发明专利技术化合物a、h对乳腺癌细胞MDA-MB-435有增殖抑制效果，表现出良好的抗癌活性。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于有机硒含氮杂环喹唑啉类药物，具体来说是抗肿瘤药物二喹唑啉二硒醚类化合物及其制备方法和生物活性。
技术介绍
近年来大量研究资料表明，喹唑啉类化合物表现出良好的生物活性，特别是在抑制EGF受体及其酪氨酸激酶磷酸化方面尤为突出。每年有大量的文献、专利、论文等报道。在医药方面，如商品化的 Iressa (ZD1839)、Tarceva (0SI-774)、PD153035、PD169414 等对EGFR产生抑制作用，进而表现出抗癌活性，还具有抗疟、抗肿瘤和抗HIV活性。喹唑啉类小分子化合物能高选择性地与EGFR结合，并且是强效的酪氨酸激酶抑制剂，临床研究显示这类药物能使细胞停留在G1期。农药方面，特别是喹唑啉肟醚类化合物具有抗烟草花叶病毒(TMV)、黄瓜花叶病毒(CMV)及其它植物病菌的活性。喹唑啉类化合物具有如此广泛的生物活性，引起了医药研究人员和化学工作者的极大兴趣。为了寻找喹唑啉类化合物的作用位点，Lim等(Lim, J. K. ; Negash, K. ; Hanraham, S. M. ; VanBrocklin, H. F. Journal ofLabeled Compounds and Radiopharmaceuticals, 2000, 43, 1183-1191)以PD 153035为先导化合物，用两种不同的方法合成了两个带放射性标记的喹唑啉化合物，用带分光光度计检测器的HPLC测定其纯度，测得目标化合物对EGFR-TK的IC5tl分别为0. 025和0. 006nmol/L,其抑制EGFR的活性优于153035 ;并测定了其放射活性，通过放射性跟踪测定，找到了作用位点。2002 年 Lee 等(Lee, J. Y. ; Park, Y. K. ; Seo, S. H. ; Yang, B. S.;Park, H. ; Lee, Y. S. Arch. Pharm. Pharm. Med. Chem. 2002, 335 (10)，487-494.)报道了一类EGF受体酪氨酸激酶受体的抑制剂一7-取代- 二氧六环喹唑啉类化合物，通过对A431细胞、HCTl 16细胞、SUN638细胞EGF受体酪氨酸激酶的生物测试表明，其活性优于或接近PD 153035的活性。2006年Ballard等(Ballard P，BradburyRH, HarrisCS, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2006，16 (6)，1633 - 1637)设计合成了一类对EGFR具抑制活性的新型4-芳胺基喹唑啉化合物，部分目标化合物的IC5tl在 2 nmol/L 以下。2007 年 Wissner 等(Wissner A, Fraser H L, Ingalls C L, et al.Bioorg. Med. Chem. , 2007, 15 (11)，3635 - 3648)报道了一类新型 4-醌胺喹唑啉化合物对EGFR表现出良好的抑制作用，部分目标化合物的IC5tl可达2. 6 nmol/L。Gong等(GongG, XieY, LiuY, et al. Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2009，19 (4)，1191-1194)报道了一类2-噻吩取代-4-肼基取代喹唑啉类化合物，与以往发现的喹唑啉类化合物能阻断NF- K B传导活性不同，此类化合物能促进NF- K B的传导活性。硒是人体必须的微量元素，是多种酶的构成成分，在人体中起到抵御疾病、延缓衰老、增强机体免疫功能，从而达到平衡机体内环境的作用。硒具有广泛的生物学功能，是红细胞谷胱甘肽过氧化物酶的重要组成部分，可参与辅酶A和辅酶Q的合成，是体内抵抗有毒物质的保护剂，能促进淋巴细胞产生抗体，还是一种诱导剂可促使癌变早期紊乱的基因调节正常化。自上世纪70年代科学家发现硒具有抗肿瘤作用以来，其后的研究证实硒是乳腺癌、肝癌、皮肤癌、结肠癌和胃癌等的强有力抑制剂(Wei W Q, Abnet C C，Qiao Y L,et al. Am. J. Clin. Nutr. , 2004, 79 (I), 80-85; Kellen E, Zeegers M, BuntinxF. Int. J. Urol. , 2006, 13 (9)，11802-11804; Wu X-ff, Yu Z-K. TetrahedronLett. , 2010, 51 (11)，1500-1503)。硒化合物通过多种机制多靶点产生抗癌作用，有机硒同无机硒相比，具有生物利用度高、生物活性强、毒性低、环境污染小等特点。近年来合成的有机硒类化合物，如硒化壳聚糖、含硒蛋白、硒多糖、硒化蛋氨酸、硒化卡拉胶、硒化茶多酚等硒的小分子或生物大分子化合物在抗肿瘤、治疗心血管疾病、抗衰老及提高机体免疫力等生物活性方面明显高于未经硒化的相应化合物。目前正在进行临床研究的代表性药物，如作为抗炎、抗氧化药物依布硒林(Ebselen) (Schewe T. Gen. Pharmacol-Vasc.S.，1995，26 (6)，1153-1169; Azad G K，Balkrishna S J, Sathish N，et al.Biochem. Pharmacol. , 2012, 83 (2)，296-303)和高效抗病毒、抗肿瘤药物砸唑咲喃(selenazofurin)(Franchetti P， Cappellacci L, Grifantini M, et al. InosineMonophosphate Dehydrogenase, Chapter 11, pp 212 - 230，ACS Symposium Series,Vol. 839，2003-03-03. ; Sidwell R ff, Huffman J H, Call E ff, et al. Anti. Res.,1986，6 (6), 343-353)。利用硒独特的化学和生物学性质来开发新的治疗药物已越来越弓丨起科学家们的关注，合成生物活性高且毒性低的有机硒化合物仍旧是目前药物研究的一大热点(Ninomiya M, Garud D R, Koketsu M, et al. Coordin. Chem. Rev. , 2011, 255(23-24), 2968-2990; Plano D, Ibanez E, Palop J A, et al. Struct. Chem. , 2011,22 (6)，1233-1240; Terazawa R, Garud D R, Hamada N，et al. Bioorg. Med. Chem.,2010，18 (19)，7001-7008; Bijian K，Zhang Z-ff, Xu B, et al. Eur. J. Med. Chem.,2012，48，143-152)。综上所述，随着有机金属抗癌化合物的设计合成及新药物作用靶点的发现，为药物化学家开发具有自主知识产权的创新药物奠定理论基础；随着近几年来喹唑啉类化合物研究的深入，设计并合成出了多个系列新型喹唑啉类化合物，其中不乏表现出良好EGFR抑制活性本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：刘刚，刘春萍，徐胜广，
申请(专利权)人：鲁东大学，
类型：发明
国别省市：
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