晶型A形式的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮。
【技术实现步骤摘要】
4- -2H-酞嗪-1-酮的多晶型物本申请是申请日为2007年10月15日、专利技术名称为“4--2H-酞嗪-I-酮的多晶型物”的中国专利申请200780038855. I的分案申请。本专利技术涉及晶型和合成特别的酞嗪酮衍生物的改进方法、合成中间体和药物组合物以及该晶型的用途。 哺乳动物的酶PARP (—种113-kDa的多结构域蛋白质)参与了 DNA损伤的信号转导，其具有识别并迅速与DNA单链或双链的断裂处结合的能力(D’ Amours等人，Biochem.J. ，342，249-268(1999))。若干观察结果已经得出结论，PARP参与多种DNA-相关功能，包括基因扩增、细胞分裂、分化、凋亡、DNA碱基切除修复，以及影响端粒长度和染色体稳定性(d' Adda diFagagna 等人，Nature Gen.，23 (I)，76-80 (1999))。对PARP调控DNA修复和其他过程的机理研究已经确认了它在细胞核内的聚(ADP-核糖)链生成中的重要性(Althaus, F. R.和 Richter, C.，“ADP-Ribosylationof Proteins Enzymology and Biological Significance，，，Springer-Verlag,Berlin (1987))。与DNA结合的活化的PARP利用NAD在多种核的靶蛋白上合成聚(ADP-核糖)，包括拓扑异构酶、组蛋白和PARP本身(Rhun等人,Biochem. Biophys. Res. Commun.，245，1-10(1998))。聚(ADP-核糖基)化作用也与恶性转化有关。例如，PARP活性在所分离的SV40-转化的成纤维细胞的核中较高，而白血病细胞和结肠癌细胞都显示出比相应的正常白细胞和结肠粘膜更高的酶活性(Miwa 等人，Arch. Biochem. Biophys. , 181, 313-321 (1977) ；Burzio等人，Proc. Soc. Exp. Bioi. Med.，149,933-938 (1975)；以及 Hirai 等人，Cancer Res.，43,3441-3446(1983))。PARP的大量低分子量抑制剂已经被用于阐明聚(ADP-核糖基)化作用在DNA修复中的功能作用。在用烷化剂处理的细胞中，PARP的抑制导致DNA-链断裂和细胞杀死的显著增加(Durkacz 等人，Nature, 283, 593-596 (1980) ；Berger, N. A.，Radiation Research,101,4-14(1985))o随后，这类抑制剂已经显示出通过抑制潜在致命性损伤的修复而增强放射响应的效果(Ben-Hur 等人，British Journal of Cancer, 49 (增刊 VI), 34-42 (1984) ；Schlicker等人，Int. J.Radiat. Bioi.，75，91-100 (1999))。PARP抑制剂已报道在放射敏感的低氧肿瘤细胞中有效(US 5，032，617 ；US 5，215，738 和 US 5，041，653)。此外，PARP敲除(PARP-/-)的动物显示出响应于烷化剂和Y-照射的基因组不稳定性(Wang 等人，Genes Dev.，9，509-520 (1995) ；Menissier de Murcia 等人，Proc. Natl.Acad. Sci. USA,94，7303-7307(1997))。PARP的作用已经在某些血管疾病、败血症性休克、局部缺血损伤和神经毒性中得到证明(Cantoni 等人，Biochim. Biophys. Acta, 1014,1-7 (1989) ;Szabo 等人，J. Clin.Invest.，100，723-735 (1997))。造成DNA链断裂的氧自由基DNA损伤，其随后被PARP识别，是对这类疾病状态的主要作用因素，如PARP抑制剂研究所显示(Cosi等人，J. Neurosci.Res.，39，38-46 (1994) ；Said 等人，Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A.，93，4688-4692 (1996))。最近，PARP被证明在出血性休克的发病机制中起作用(Liaudet等人，Proc Natl. Acad.Sci. U. S. A.，97 (3)，10203-10208 (2000))。也已证明，哺乳动物细胞的高效的逆转录病毒感染受到PARP活性抑制的阻滞。对重组逆转录病毒载体感染的这类抑制作用发生在多种不同的细胞类型中(Gaken等人，J. Virology, 70 (6)，3992-4000 (1996))。因此PARP抑制剂已被开发用在抗病毒治疗和癌症治疗中(W0 91/18591)。此外，推测PARP的抑制可延缓人成纤维细胞老化特征的出现(Rattan和Clark，Biochem. Biophys. Res. Comm.，201 (2)，665-672 (1994))。这可能与 PARP 在控制端粒功能中所起的作用有关(d' Adda di Fagagna 等人，Nature Gen. , 23 (I), 76-80 (1999))。WO 2004/080976公开了多种酞嗪酮衍生物、其在抑制PARP中的活性以及其在治疗癌症中的相应用途，无论其是作为放疗或化疗的辅剂还是作为标准的单一药物使用。WO 2005/053662描述了 PARP抑制剂、特别是酞嗪酮衍生物作为碱基切除修复(BER)抑制剂的用途。描述了这些抑制剂在制备治疗癌症的药物中的用途，所述癌症具有同源重组(HR)依赖的DNA DSB修复活性的缺陷，特别是具有BRCAl和/或BRCA2缺陷表型的癌症。在WO 2004/080976中公开的4--2H-酞嗪-I-酮(化合物A) 00 A VtaO 八 〇是特别令人关注的。在WO 2004/080976中，化合物A是作为化合物库中的一种化合物，从4--2H-酞嗪-I-酮(化合物B)合成的〇 OB k^NH通过将环丙烷甲酰氯权利要求1.晶型A形式的4--2H-酞嗪-I-酮。2.如权利要求I所述的化合物，其在粉末XRD中具有以下的特征峰峰 20。(土 0.1。)3.如权利要求I所述的化合物，其在粉末XRD中具有以下的特征峰4.如权利要求1-3中任意一项所述的化合物，其在DSC中以10°CC/分钟从25°C加热到325°C时在210. I0C ±1°C开始熔化。5.获得4--2H-酞嗪-I-酮(化合物A)的晶型A的方法，该方法包括下述步骤 (i)使4--2H-酞嗪-I-酮从溶剂中结晶； (ii)如果最初的溶剂不是乙醇，则用乙醇处理结晶的化合物A; (iii)用水处理结晶的化合物A，以除去所捕获的乙醇；(iv)将所得产物干燥。6.获得4--2H-酞嗪-I-酮(化合物A)的晶型A的方法，该方法包括下述步骤 (i)使4--2H-酞嗪-I-酮从溶剂中结晶； (ii)如果在合成结晶形式的化合物A中所用的最初溶剂不是水和Cm醇的混合物的话，将该化合物与水和Cm醇的混合物一起加热； (iii)在环境压力本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：K·A·米尼尔，A·P·奥特里奇，D·J·隆德斯布拉夫，M·R·哈勒特，K·R·马尔霍兰德，J·D·皮塔姆，D·D·P·拉法恩，I·W·阿什沃思，M·F·琼斯，J·H·谢里曼，
申请(专利权)人：库多斯药物有限公司，
类型：发明
国别省市：
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