本发明专利技术涉及合成一系列他克林与咖啡酸杂联体及衍生物，制备方法，含有它们的药物组合物，它们的医药应用。结构式如式(I)所示。通过变换取代基和接头，调节对抑制AChE活性和AChE/BuChE选择性，抗氧化活性和抑制AChE诱导的Aβ聚集作用。它们可被制成适当的药物剂型用于治疗阿尔茨海默氏病，及其他相关痴呆病。属于医药领域。
【技术实现步骤摘要】
,其制备方法及其药物组合物的制作方法，其制备方法及其药物组合物 专利
本专利技术涉及一系列他克林衍生物，制备方法，含有它们的药物组合物，它们的医药应用。特别是主要应用于阿尔茨海默氏病(Alzheimer’s disease)以及类似疾病的化合物和组合物，属于医药领域。
技术介绍
阿尔茨海默氏病(Alzheimer ' s disease, AD)是一种临床表现为认知和记忆功能逐渐恶化，日常生活能力进行性減退，并且伴有各种神经精神症状和行为障碍的神经退行性疾病。其病理特征是脑区，尤以新皮质和海马区，神经细胞外出现老年斑(senile plaque, SP),神经元内tau蛋白异常磷酸化形成神经纤维缠结(neurofibrillarytangles,NFT)，以及神经突触和锥体细胞的丢失。2006年预防痴呆症国际会议上指出全世界有超过2600万AD患者，全球48%的早老性痴呆症患者是在亚洲，形势非常严峻。目前临床上治疗AD主要是基于胆碱能缺陷假说研究开发的こ酰胆碱酯酶抑制剂(acetylcholinesterase inhibitors, AChEIs)为主。该类药物作用机制是抑制AChE,提高脑内こ酰胆碱(acetylcholine, ACh)水平。在改善患者神经精神症状方面具有明显的作用。美国食品和药物管理局(FDA)批准上市的AChEIs有他克林(Tacrine)、多奈哌齐，又称安理申，(Donpezi, Aricept, E2020)、利伐斯的明，又称艾斯能，(Rivastigmine,Exelon)、加兰他敏(Galantamine, Reminyl)。他克林作为第一个批准治疗AD的药物，现发现存在明显的不足(I)肝毒副作用较大，服用的患者约有25%转氨酶升高，患者服药的同时必须进行严格的转氨酶监控。(2)服用剂量偏高(比较其他阿尔茨海默氏病药物，如安理申等)，后期一般要达到80mg/d甚至更高。(3) ロ服药次数多。目前该药已经退出了临床使用。但对他克林衍生物的研究没有停止。根据AChE的双位点同时结合学说，科学家们采用挛药的设计方法，合成出一批他克林ニ联体或杂联体，以望求得效能更高，选择性更好的新型AChEIs。在Pang等报道了烷烃偶联的“他克林ニ联体”衍生物中，活性最強，选择性最好的为七个亚甲基(heptylene)连接的双(7)-他克林(bis (7)-tacrine, A7A),其选择性比他克林高近1000倍，毒性低近10000倍，治疗效果约是他克林的100倍，而且A7A的合成周期短、成本低(Pang, YR, et al, J. Bio. Chem.，1996，271，23646-23649 和 W09721681，1997-06-19)。虽然，A7A等改进衍生物的活性和药效明显比他克林好，但其水溶性和人体耐受性差，因此A7A等改进衍生物的研究至今还停留在I期临床阶段。Hu等设计合成出卩丫唳环上6位被氯取代的A7A,在抑制AChE的效能和选择性上分别是 A7A(IC50 = 0· 2nM，大鼠脑 AChE)的 2. 9 倍和 I. 7 倍，他克林(IC50 = 333nM)的 4757 倍和1237倍(J. Med. Chem. 2002,45 (11) :2277-2282)。原因可能在于卤素吸电子效应改变了苯环上电子分布，更有利与酶的氨基酸残基发生作用。另外ー些团队则研究他克林与其它药物的偶合，如与抗氧化剂，钙离子拮抗剂，5-HT3抑制剂，以望得到除AChE抑制作用外，抗氧化作用，或钙离子拮抗作用，或抑制5-HT3的作用。Rosini等将他克林与硫辛酸通过一段长度的亚甲基链连接形成一系列的化合物，以达到同时具有抗氧 化和AChE抑制的双重作用。Marco小组巧妙地将他克林的丫啶环与I. 4- 二氢吡啶结构整合得到一类杂合体，达到AChE抑制和钙拮抗双重作用。Cappelli根据上述思路将2-吡啶奎宁-4-羧酰胺部分与他克林的吖啶环通过五个亚甲基连接合成异二联体，使得具有AChE抑制和5-HT3拮抗作用。除此之外，根据姜黄素，槲皮素等天然抗氧化剂的具有金属螯合作用，Maria等将烷烃链变换成含有羰基的链，具有络合铜，锌的作用。专利技术概述基于以上研究，结合作用于AD的不同靶点的药物要比单一靶点的治疗效果更好的特点，我们专利技术了用于治疗老年痴呆症的一系列新颖的。咖啡酸，来源广泛，具有抗血小板聚集、抗炎、抗氧化多种药理作用。临床上广泛使用其抗氧化作用。除此之外，咖啡酸还具有抑制fA3 (fibrils amyloid-beta peptide)的形成，降低Αβ毒性，并且可使已经形成的fA3不稳定。咖啡酸衍生物咖啡酸苯乙酯具有很好的神经和心脏保护作用，广泛用于多种心脑血管疾病的治疗。本专利技术的化合物其特征在于存在两个主要的单元他克林部分和咖啡酸部分，它们通过适当的接头连接。一方面可以调整接头的类型和长度以同时与酶的双重位点结合，提高对AChE抑制活性和选择性，降低副作用；另一方面，同时发挥咖啡酸衍生物的抗氧化作用，提高改善AD的症状和进程，使得它们成为药物开发的候选物。我们发现变化接头和长度以及环上是否有取代基可以调节选择性和活性，除此，通过与不同的咖啡酸类衍生物得到的抗氧化作用也是不同的。本专利技术涉及式(I)的化合物或其互变异构体，药用盐，前药或溶剂化物。权利要求1.一种具有下述结构式的化合物或其互变异构体、药用盐类、前药或溶剂化合物。2.一种药物组合物，包括如权利I所述化合物或其药用盐类、前药或溶剂化合物，以及药用载体、辅剂或赋形剂。3.权利要求I的化合物在制备药物中的应用，所述药物用于治疗AChE介导的疾病。4.按照权利要求3的应用，其中所述药物用于治疗认知障碍如老年性痴呆，脑血管性痴呆，轻度认知损伤，注意缺损障碍，和/或带有异常蛋白聚集的神经变性痴呆症，如特别是阿尔茨海默氏病或病症，及其他氧化应激参与的痴呆症。5.按照权利要求4的应用，其中所述药物用于治疗阿尔茨海默氏病或病症。6.根据权利要求4的应用，其中所述药物包括治疗有效量的权利要求I的化合物。7.用有效量的如权利要求I中任何一项所定义的化合物治疗需要治疗的患者的方法。8.按照权利要求7的方法，其用于治疗认知障碍如老年性痴呆，脑血管性痴呆，轻度认知损伤，注意缺损障碍，和/或带有异常蛋白聚集的神经变性痴呆症，如特别是阿尔茨海默氏病或病症，及其他氧化应激参与的痴呆症。9.按照权利要求7或8的方法，其用于治疗阿尔茨海默氏病或病症。10.根据权利要求4的应用，其中所述药物被放入贮药器植入体内施用。全文摘要本专利技术涉及合成一系列他克林与咖啡酸杂联体及衍生物，制备方法，含有它们的药物组合物，它们的医药应用。结构式如式(I)所示。通过变换取代基和接头，调节对抑制AChE活性和AChE/BuChE选择性，抗氧化活性和抑制AChE诱导的Aβ聚集作用。它们可被制成适当的药物剂型用于治疗阿尔茨海默氏病，及其他相关痴呆病。属于医药领域。文档编号A61P25/28GK102617465SQ20111035996公开日2012年8月1日 申请日期2011年11月14日 优先权日2011年11月14日专利技术者何细新, 刘培庆, 叶建涛, 叶敏忠, 巢晓娟,本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：皮荣标，巢晓娟，何细新，成志毅，阳怡林，韩怡凡，李文明，毛雪璇，叶敏忠，陈晓红，叶建涛，刘培庆，
申请(专利权)人：中山大学，
类型：发明
国别省市：
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