本发明专利技术公开了一种马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物，是由γ-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物与含马来酰亚胺基团的胺类化合物共价结合形成，其中的键合是通过γ-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物的游离羧基与含马来酰亚胺基团的胺类化合物上的氨基之间在缩合剂和催化剂共同作用下形成酰胺键来实现。本发明专利技术还公开了一种马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸复合物及其制备方法和应用。本发明专利技术马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物偶联带巯基生物学活性分子可以提高其稳定性、体内活性和延长其体内半衰期，同时该聚合物与带巯基靶向分子偶联并结合抗肿瘤药物，能够成为具主动靶向的高分子药物。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉 及马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物和其复合物，及其制备方法及用途，属于生物医药
技术介绍
y -聚谷氨酸是ー种由微生物发酵产生的氨基酸聚合物，由谷氨酸的a -氨基和Y-羧基缩合而成。Y -聚谷氨酸具有无免疫原性、生物相容性和可降解性，在各个领域有广泛的应用。Y -聚谷氨酸作为药物载体，能改善药物的水溶性，延长药物的释放时间，降低药物的毒副作用，可以用于生物医药
，如专利00817029.0公开了聚谷氨酸-治疗剂结合物的临床开发的大規模生产；专利200610024353.0公开了 Y -聚谷氨酸-顺钼复合物、制备及用途；又如200910045189. 5公开了、-聚谷氨酸-天冬氨酸复合物及制备方法和用途，由Y-聚谷氨酸与天冬氨酸发生酰胺反应形成Y-聚谷氨酸-天冬氨酸复合物，Y-聚谷氨酸经天冬氨酸修饰后，作为抗肿瘤药物载体，能提高顺钼的载药量。但上述Y-聚谷氨酸和Y -聚谷氨酸-天冬氨酸载体不能直接偶联配体，也不具备主动靶向功能。
技术实现思路
为了解决上述缺点，本专利技术提供一种马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物；是对天然高分子的改造，获得新型的药物载体，可以与带巯基配体位点特异性的偶联，扩展了聚谷氨酸药物载体的应用范围。本专利技术采用含马来酰亚胺基团的胺对Y-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物进行化学修饰，获得马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物。马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物可以和带巯基配体位点特异性偶联，这是由于马来酰亚胺基团中的双键与巯基发生Michael加成反应导致的；配体包括生物学活性分子和靶向分子。马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物与带巯基生物学活性分子偶联，可以增加其稳定性、延长其体内半衰期，提其高体内活性。马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物与带巯基靶向分子偶联，再进ー步结合抗肿瘤药物，成为具主动靶向的高分子药物。本专利技术提供的马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物是由含马来酰亚胺基团的胺类化合物与Y -聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物共价结合形成的聚合物，其中的键合是通过聚谷氨酸-天冬氨酸的羧基与含马来酰亚胺基团的胺类化合物的氨基之间在缩合剂和催化剂共同作用下形成酰胺键来实现的，其通式为Mal---Y-PGA---Asp n=30 1000的正整数； m=l/10 n n的正整数； z=l/50 n 1/2 n的正整数；Y-PGA为Y -聚谷氨酸； Asp为天冬氨酸； Mal为含马来酰亚胺基团的胺类化合物，其一端为马来酰亚胺基团，另一端为氨基，包括但不限于N-(2-氨基こ基)-6-马来酰亚胺己酰胺，N-(2-氨基こ基)马来酰亚胺，N-(2-(2-(2-氨基こ氧基)こ氧基)こ基)-2-马来酰亚胺こ酰胺；其通式为权利要求1.一种马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物，其特征在于，所述聚合物是由Y-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物与含马来酰亚胺基团的胺类化合物共价结合形成的聚合物，其中的键合是通过Y -聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物的游离羧基与含马来酰亚胺基团的胺类化合物上的氨基之间在缩合剂和催化剂共同作用下形成酰胺键来实现的；其结构式为2.如权利要求I所述的马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物，其特征在于，Mal是N- (2-氨基こ基)-6-马来酰亚胺己酰胺，N- (2-氨基こ基)马来酰亚胺，N- (2- (2- (2-氨基こ氧基)こ氧基)こ基)-2_马来酰亚胺こ酰胺。3.如权利要求I所述的马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物，其特征在于，所述聚合物分子量为2000Da lOOKDa。4.一种马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸复合物，其特征在于，所述复合物为如权利要求1-3之任一项所述的马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物与带有巯基的配体相结合形成，其中的键合是通过马来酰亚胺基团中的双键与所述配体的巯基发生Michael加成反应生成，其结构式为5.如权利要求4所述的马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸复合物，其特征在干，Y是生物活性分子，是活性肽，蛋白酶和细胞因子。6.一种马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸-药物复合物，其特征在于，所述复合物为如权利要求1-3之任一项所述的马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物与带有巯基的配体相结合，再与抗肿瘤药物相结合形成的，其结构式为7.如权利要求6所述的马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸-药物复合物，其特征在干，Y是靶向分子，是靶向肽，抗体和抗体片段。8.一种马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸复合物的制备方法，其特征在于，所述方法以水溶性聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物与含马来酰亚胺基团的胺在有机相温和条件进行酰胺反应，制备得到马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物，进ー步与带有巯基的配体反应得到如权利要求4所述的马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸复合物。9.如权利要求8所述的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 Ca)通过微生物发酵及纯化过程获得Y -聚谷氨酸高分子，采用高温酸解法制备低分子量Y-聚谷氨酸钠盐； (b)低分子量Y -聚谷氨酸钠盐与羧基被保护的天冬氨酸溶于蒸馏水，在缩合剂作用下，形成酰胺键，得到Y-聚谷氨酸-天冬氨酸钠盐； (C)用酸化方法将低分子量Y-聚谷氨酸-天冬氨酸钠盐转化为氢型，得到酸型Y-聚谷氨酸-天冬氨酸； (d)酸型Y-聚谷氨酸-天冬氨酸与含马来酰亚胺基团的胺溶于惰性有机溶剤，在缩合剂和催化剂的存在作用下，通过所述含马来酰亚胺基团的胺的氨基和氢型Y _聚谷氨酸-天冬氨酸的羧基之间形成的酰胺键，将马来酰亚胺基团结合到Y -聚谷氨酸-天冬氨酸上； (e)用こ醚终止反应，并萃取反应混合物，收集下相液； Cf)透析除去杂质和未反应的小分子物质，并通过冷冻干燥的方式得到马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物，为白色絮状物； (g)将马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物和带有巯基的配体溶解于去离子水中，反应12h ;经排阻色谱分离纯化得到如权利要求4所述的马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸复合物。10.一种马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸-药物复合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤 (a)通过微生物发酵及纯化过程获得Y-聚谷氨酸高分子，采用高温酸解法制备低分子量Y-聚谷氨酸钠盐； (b)低分子量Y-聚谷氨酸钠盐与羧基被保护的天冬氨酸溶于蒸馏水，在缩合剂作用下，形成酰胺键，得到Y-聚谷氨酸-天冬氨酸钠盐； (C)用酸化方法将低分子量Y-聚谷氨酸-天冬氨酸钠盐转化为氢型，得到酸型Y-聚谷氨酸-天冬氨酸； (d)酸型Y -聚谷氨酸-天冬氨酸与含马来酰亚胺基团的胺溶于惰性有机溶剂，在缩合剂和催化剂的存在作用下，通过所述含马来酰亚胺基团的胺的氨基和氢型Y _聚谷氨酸-天冬氨酸的羧基之间形成的酰胺键，将马来酰亚胺基团结合到Y -聚谷氨酸-天冬氨酸上； (e)用こ醚终止反应，并萃取反应混合物，收集下相液； Cf)透析除去杂质和未反应的小分子物质，并通过冷冻干燥的方式得到马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物，为白色絮状物； (h)将马来酰亚胺-聚谷氨酸-天冬氨酸聚合物和带有巯基的配体溶解于去离子水中，40C反应12小吋，加入抗肿瘤药物，调节溶液pH至7. O 8. O，于37°C避光搅拌反应48小时，透析48小时，用0. 22 mm膜过滤，得到如本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：耿旭，黄静，吴自荣，劳勋，周杰，张利，
申请(专利权)人：华东师范大学，
类型：发明
国别省市：
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