本发明专利技术属于化学合成技术领域，公开了一种用于生产钆贝葡胺的中间体BOPTA的制备方法。该方法是O-苄基-DL-丝氨酸在酸性条件下与亚硝酸钠和溴化钾发生重氮化重排反应，反应产物在酸催化下与叔丁醇发生酯化反应，然后与二亚乙基三胺发生亲核取代反应得叔丁基-4-羟基-1-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸，该化合物与溴乙酸叔丁酯、N，N-二异丙基乙胺和碘化钾反应，反应产物加入三氟乙酸溶液中进行水解后精制，得到BOPTA。该制备方法不需要经过大孔树脂的洗脱或微孔过滤，操作简单，且不产生污染物，制备BOPTA的产率及纯度高，应用前景广阔。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于化学合成
，特别涉及一种中间体BOPTA(4-羧基_5，8，11-三 (羧甲基)-I-苯基-2-氧杂_5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸)的制备方法，该中间体可用于生产钆贝葡胺。
技术介绍
螯合剂与特定的适合金属的配合物已在以下诊断技术中用作造影剂X射线显影、核磁共振显影(M.R. I.)和闪烁法。特别是，核磁共振显影是一种用于医学实践中更新的强有力的诊断方法，它主要利用顺磁的药物组合物，优选含有二价或三价的顺磁金属离子与氨基酸的螯合配合物或它们的衍生物或类似物。礼贝葡胺(Gadobenantedimeglumine, Gd-BOPTA,商品名莫迪司，Multihance)是一种新型的顺磁性礼螯合剂，它由意大利Bracco公司首先推出，于1992年投入临床试验, 至今已经完成了临床Ι、Π、ΙΙΙ期试验，进入了临床应用阶段。特殊的分子结构和生化特性决定了 Gd-BOPTA在疾病诊断，特别是中枢神经系统和肝脏疾病诊断中的优势。Gd-BOPTA是一种由顺磁性钆离子和螯合剂BOPTA结合的新型对比剂，为钆喷替酸葡甲胺(Gd-DTPA)的衍生物，即在Gd-DTPA分子上添加苯环后得到。Gd-BOPTA的分子量相对较大，为1058. 16， 其理化性质除了粘滞度稍高外，其余与Gd-DTPA大致相似，而Gd-DTPA经广泛的临床实践证实是安全的。由于Gd-BOPTA中含有苯氧基Bo (bezyIoxymethyI),属于芳香环类化合物,具亲脂性，可与血浆蛋白尤其是白蛋白发生可逆性结合，从而使Gd-BOPTA的弛豫率明显高于其他钆类顺磁性对比剂，Gd-BOPTA对组织的强化程度明显高于相同剂量的Gd-DTPA。同时，由于 Gd-BOPTA分子中含有具亲脂性的苯环，该苯环可使肝细胞选择性地吸收Gd-BOPTA分子，并将其从胆系排泄，因而Gd-BOPTA亦可作为肝脏特异性对比剂。结构式如式(I)所示的螯合剂的合成方法在EP230893中报道，该合成方法是由二亚乙基三胺出发，合成路线如下权利要求1.一种中间体BOPTA的制备方法，其特征在于该制备方法的过程如下O-苄基-DL-丝氨酸在酸性条件下与亚硝酸钠和溴化钾发生重氮化重排反应，得到 2-溴-3-(节氧基)丙酸；2-溴-3-(苄氧基)丙酸在酸催化下与叔丁醇发生酯化反应制得2-溴-3-(苄氧基) 丙Ife叔丁酷；2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯与二亚乙基三胺发生亲核取代反应得叔丁基-4-羟基-I-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸；叔丁基-4-羟基-I-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸与溴乙酸叔丁酯、有机碱和碘化钾发生亲核取代反应制得4-羧酸叔丁酯_5，8，11-三(羧甲基)-I-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸；将4-羧酸叔丁酯-5，8，11-三(羧甲基)-1_苯基-2-氧杂_5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸水解后精制，得到Β0ΡΤΑ。2.根据权利要求I所述的一种中间体BOPTA的制备方法，其特征在于所述酸性条件为向反应体系中加入氢溴酸溶液；所述酸催化是用浓硫酸进行催化；所述有机碱为N,N- 二异丙基乙胺；所述水解是在三氟乙酸溶液中进行。3.根据权利要求2所述的一种中间体BOPTA的制备方法，其特征在于具体包括下述操作步骤(1)制备2-溴-3-(苄氧基)丙酸在20 30°C下将溴化钾和氢溴酸溶液加入O-苄基-DL-丝氨酸溶液中，冷却至0°C，在O 5°C滴加亚硝酸钠溶液，然后于20 30°C搅拌反应I 5小时，萃取分离后得到2-溴-3-(苄氧基)丙酸；所述O-苄基-DL-丝氨酸与溴化钾质量比为I : (I 5) ;0_苄基-DL-丝氨酸与亚硝酸钠溶液质量体积比为的Ig (I. 2 3) ml ；(2)制备2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯将步骤(I)所得2-溴-3-(苄氧基)丙酸溶于的溶剂C中得到溶液，在O 5°C将该溶液加入浓硫酸中，同时加入叔丁醇及干燥剂，转移至20 25 V反应24 48h，反应结束，过滤后萃取，得到2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯；所述2-溴-3-(苄氧基)丙酸与叔丁醇的质量比为I : (I 3);(3)制备叔丁基-4-羟基-I-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸在O 5°C 将二亚乙基三胺溶于溶液滴加到2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯溶液中，同时通惰性气体保护，滴加完毕后于20 30°C搅拌反应3 6小时，反应结束后分离得到叔丁基-4-羟基-I-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸；所述2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯与二亚乙基三胺的质量比为I : (4 13)。(4)制备4-羧酸叔丁酯-5,8,11-H(羧甲基)-1_苯基-2-氧杂_5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸将叔丁基-4-羟基-I-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸溶于有机溶剂F中，加入溴乙酸叔丁酯、N，N- 二异丙基乙胺和碘化钾混合均匀后，于20 25°C 反应6 12小时后分离得到4-羧酸叔丁酯-5，8，11-三(羧甲基)-I-苯基-2-氧杂-5， 8，11-三氮杂十三烷-13-酸；所述叔丁基-4-羟基-I-苯基-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸与溴乙酸叔丁酯的质量比为I : (2. 5 4);(5)O 5°C下，将4-羧酸叔丁酯-5，8，11-三(羧甲基)-I-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸加入三氟乙酸溶液中混合，于20 25°C搅拌反应2 6小时后进行精制，得至IJ BOPTA ;所述4-羧酸叔丁酯-5，8，11-三(羧甲基)-I-苯基-2-氧杂-5，8，11-三氮杂十三烷-13-酸与三氟乙酸溶液的质量体积比为Ig (5 10)ml。4.根据权利要求3所述的一种中间体BOPTA的制备方法，其特征在于所述步骤⑴ 中，O-苄基-DL-丝氨酸与氢溴酸溶液的质量体积比为Ig : (I 4)m，氢溴酸溶液的质量浓度为40 48% ;所述亚硝酸钠溶液的质量浓度为30 35% ;所述O-苄基-DL-丝氨酸溶液是将O-苄基-DL-丝氨酸加入溶剂A中溶解后得到的，溶剂A为水或乙腈。5.根据权利要求3所述的一种中间体BOPTA的制备方法，其特征在于所述步骤(2)中，浓硫酸的质量浓度是98%，所述2-溴-3-(苄氧基)丙酸与浓硫酸的质量比为 I (O. 4 2);所述2-溴-3-(苄氧基)丙酸与干燥剂的质量比为I : (2 5);所述干燥剂为无水硫酸镁或无水硫酸钠；所述溶剂C为二氯甲烷或四氢呋喃。6.根据权利要求3所述的一种中间体BOPTA的制备方法，其特征在于所述步骤(3) 中，2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯溶液是将2-溴-3-(苄氧基)丙酸叔丁酯溶于溶剂D中得到的溶液；所述二亚乙基三胺溶液是将二亚乙基三胺溶于溶剂D得到的溶液，该溶液中二亚乙基三胺的质量分数为50 80% ;所述溶剂D为四氢呋喃或乙腈。7.根据权利要求3所述的一种中间体BOPTA的制备方法，其特征在于所述步骤(3) 中，惰性气体为氩气；所述分离是将溶剂D蒸除后加入溶剂E溶解，然后洗涤，干燥，再蒸除溶剂E，所述溶剂E为二氯甲烷、乙酸乙酯或乙醚。8.根据权利要求3本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：胡文辉，唐星，兰小兵，余加进，
申请(专利权)人：佛山普正医药科技有限公司，
类型：发明
国别省市：
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