本发明专利技术公开了一种依托泊甙中间体的制备方法，包括如下步骤：(1)将化合物A加入以二氯甲烷作溶剂反应体系中，再加入三甲基碘硅烷，将反应液冷却至-10℃～-5℃，反应原料完全消耗后，加入正己烷搅拌析出粉末固体，过滤后得化合物B；(2)化合物B加入二氯甲烷溶剂中，室温下搅拌均匀后，溶解液冷冻至-5℃～-8℃，滴加吡啶，再迅速滴加二氯乙酰氯后继续搅拌至反应结束，得化合物C；(3)向上步反应液中加入丙酮、水及硫代硫酸钠，在25℃～30℃下搅拌至反应完全，反应液加水析出白色固体，重结晶后得到化合物D；具体反应式如下：。本发明专利技术具有低成本、高效率；环境友好，反应温和，安全性高等优点。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于医药工程领域，具体的说，是。
技术介绍
依托泊式(Etoposide)又称为足叶乙式,它是鬼臼毒素(Podophyllotoxin)的糖甙衍生物。依托泊甙具有良好的抗肿瘤药效，但是由于其生产成本较高，使得肿瘤患者在经济上背负较大的压力。目前以鬼白毒素原料生产依托泊甙广泛采用的工艺主要有二种一种是以鬼白毒素经与氢溴酸反应制备表鬼白毒素后再与糖偶联制备而成。另一种是由鬼白毒素转化成4’ - 二氯乙酰基表鬼白毒素(简称酰化表鬼白毒素， 以下同)后再与糖偶联合成得到，其中酰化表鬼白毒素是生产依托泊甙一种工艺的重要中间体。以上二种工艺均有以下特点副反应较多，杂质含量较高，产品后处理复杂，收率较低，而且都用到高腐蚀性的液溴和易燃物赤磷，生产过程中对环境保护设施和职业卫生防护措施以及对消防要求较闻。
技术实现思路
本专利技术所要解决的技术问题是为了避免已有工艺的缺点，改善反应条件，减少副反应产生，降低杂质的含量，提高主原料鬼白毒素的利用率和收率，降低成本，同时避免使用高腐蚀性的液溴和易燃物赤磷，提供一种新的依托泊甙的制备方法，该制备方法对于节约生产成本，降低患者的医药费用，加强环境保护，节约植物资源都具有极为重要的意义， 且有较好的经济效益。本专利技术的简单原理本专利技术制备依托泊甙的路线是以化合物A(鬼臼毒素)为原料，利用三甲基碘硅烷对其进行碘代和去甲基化，通过后处理及简单的结晶得到较好纯度的固体化合物B，再使用二氯乙酰氯对其4’位的羟基保护从而得到化合物C，最后将4位上的碘水解即可得到目标化合物D (4’_ 二氯乙酰基表鬼白毒素)，使用这种方法能降低合成过程中产生的杂质，从而提高制备酰化表鬼白毒素的收率，得到成本更低而品质更高的依托泊甙。上述方法的具体反应式如下权利要求1.，其特征在于，包括如下步骤以化合物A (鬼白毒素)为原料，利用三甲基碘硅烷对其进行碘代和去甲基化，通过后处理及结晶，得到化合物B ;再使用二氯乙酰氯对其4’位的羟基保护从而得到化合物C ；最后将4位上的碘水解，得到目标化合物D，即酰化表鬼白毒素。2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，包括如下步骤(1)化合物B的制备将化合物A加入以二氯甲烷作溶剂反应体系中，加入三甲基碘硅烷，将反应液冷却至-10°C _5°C，薄层色谱检测反应原料完全消耗，加入正己烷搅拌析出粉末固体，过滤后得化合物B ；(2)酰化反应步骤将步骤⑴制备化合物B加入二氯甲烷溶剂中，室温下搅拌均匀后，溶解液冷冻至-5°C _8°C以下，再滴加吡啶，迅速滴加二氯乙酰氯后继续搅拌至反应结束，得化合物 C；(3)化合物D的制备向步骤(2)制备的含有化合物C的反应液中加入丙酮、水及硫代硫酸钠，在25°C 30°C下搅拌至反应完全，反应液加水析出白色固体，白色固体重结晶后得到化合物D，即酰化表鬼白毒素；具体反应式如下3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(I)中，所述化合物A(mol)三甲基碘硅烷(mol) 二氯甲烷(L)比为I 5 I 10 I 10。4.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(I)中，冷却温度为-10°C;步骤 ⑵冷冻至_8°C。5.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中，所述化合物C的反应液经丙酮溶解，倒入反应爸，加入水，55 °C水解一小时,反应完毕后,将反应液降温至25 °C 30°C，加入硫代硫酸钠300g，搅拌I. 5 2小时，然后降温至4 6°C。全文摘要本专利技术公开了，包括如下步骤(1)将化合物A加入以二氯甲烷作溶剂反应体系中，再加入三甲基碘硅烷，将反应液冷却至-10℃～-5℃，反应原料完全消耗后，加入正己烷搅拌析出粉末固体，过滤后得化合物B；(2)化合物B加入二氯甲烷溶剂中，室温下搅拌均匀后，溶解液冷冻至-5℃～-8℃，滴加吡啶，再迅速滴加二氯乙酰氯后继续搅拌至反应结束，得化合物C；(3)向上步反应液中加入丙酮、水及硫代硫酸钠，在25℃～30℃下搅拌至反应完全，反应液加水析出白色固体，重结晶后得到化合物D；具体反应式如下。本专利技术具有低成本、高效率；环境友好，反应温和，安全性高等优点。文档编号C07D493/04GK102603762SQ20121003299公开日2012年7月25日 申请日期2012年2月14日 优先权日2012年2月14日专利技术者仝泽彬, 尹中船, 张伟中, 张爱平, 王权勇, 蔡志香, 高卅, 黄武 申请人:上海金和生物技术有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：张伟中，王权勇，张爱平，尹中船，黄武，蔡志香，仝泽彬，高卅，
申请(专利权)人：上海金和生物技术有限公司，
类型：发明
国别省市：
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