一种甘氨酰环素类抗生素的制备方法技术

本发明专利技术涉及一种甘氨酰环素类抗生素的制备方法，具体地说涉及一种替加环素的制备方法，包括以下步骤：(1)将羰基二咪唑与叔丁基甘氨酸或其盐反应得到酰基咪唑中间体；(2)将9-氨基米诺环素或其盐与步骤(1)所得产物进行酰胺化反应，得到替加环素或其盐。本发明专利技术的制备方法，避免了使用强腐蚀性化学试剂二氯亚砜，在制备过程中无酸雾产生，反应条件易于控制，污染小，提高了产品的纯度，而且所得酰基咪唑中间体不需要分离，简化了操作步骤，适合工业化生产。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术属于医药领域，具体而言，本专利技术涉及。
技术介绍
替加环素是首个被批准用于临床静脉给药的甘氨酰环素(glycylcycline)类抗生素，它的结构与四环素类药物相似，具有超广谱的抗菌活性，由惠氏开发并上市。2005年6月美国FDA批准其用于成人复杂皮肤及皮肤组织感染(skin structure infections)和成人复杂的腹内感染，包括复杂阑尾炎、烧伤感染、腹内脓肿、深部软组织感染及溃疡感染。关于替加环素的合成方法，已有多篇文献进行了报道，通常以盐酸米诺环素为起始原料，然后经硝化、氢化和酰胺化反应得到替加环素。其中，在酰胺化反应步骤中，以酰卤为酰化试剂进行反应。如惠氏公司的专利申请CN200680026438. 0(公开号CN101228111)中，先将叔丁基甘氨酸盐酸盐与二氯亚砜反应制备得到酰氯盐酸盐，然后用水做溶剂与9-氨基米诺环素盐酸盐反应生成替加环素。该步反应造成大量酰氯被水解成叔丁基甘氨酸而失去酰化性质，造成大量叔丁基甘氨酸的浪费；另外因为酰氯盐酸盐过于活泼且酸性较强，造成替加环素的差向异构体和其他有关物质较高，所以需多次精制，增加了生产成本，不利于工业化生产。
技术实现思路
本专利技术提供一种新的替加环素或其盐的制备方法。本专利技术提供的替加环素或其盐的制备方法，包括以下步骤(I)将式(IV)的羰基二咪唑与式(III)的叔丁基甘氨酸或其盐反应得到式(V)的酰基咪唑权利要求1.一种式(I)的替加环素或其盐的制备方法，2.权利要求I的制备方法，步骤(I)所得产物不用分离，直接进行步骤(2)的酰胺化反应。3.权利要求I或2的制备方法，其中羰基二咪唑、叔丁基甘氨酸或其盐和9-氨基米诺环素或其盐的摩尔比为I : I 2 O. I I。4.权利要求3的制备方法，其中羰基二咪唑、叔丁基甘氨酸或其盐和9-氨基米诺环素或其盐的摩尔比为I : I I. 2 O. 2 O. 5。5.权利要求4的制备方法，其中羰基二咪唑、叔丁基甘氨酸或其盐和9-氨基米诺环素或其盐的摩尔比为I : I I. 2 O. 3 O. 4。6.权利要求1-5中任一所述的制备方法，其中使用的溶剂为甲苯、二氯甲烷、乙腈或丙酮中的一种或几种的混合溶剂。7.权利要求6的制备方法，其中使用的溶剂为二氯甲烷、乙腈中一种或两种的混合溶剂。8.权利要求1-7中任一所述的制备方法，在有机碱的存在下进行反应，其中有机碱包括三乙胺、吡啶、二异丙基乙基胺。9.权利要求I一 8中任一所述的制备方法，其中步骤(I)中反应温度为O 100°C。10.权利要求9的制备方法，其中步骤(I)中反应温度为30 60°C。11.权利要求1-10中任一所述的制备方法，其中步骤(2)的反应温度为O 10°C。12.权利要求1-11中任一所述的制备方法，还包括对步骤(2)所得的替加环素进行重结晶纯化。13.权利要求12的制备方法，其中重结晶溶剂包括二氯甲烷、甲醇、乙腈、丙酮中的一种或几种的混合溶剂，重结晶的温度为O 10°C。14.权利要求13的制备方法，其中重结晶溶剂为二氯甲烷、甲醇中的一种或两种的混合溶剂。全文摘要本专利技术涉及，具体地说涉及一种替加环素的制备方法，包括以下步骤(1)将羰基二咪唑与叔丁基甘氨酸或其盐反应得到酰基咪唑中间体；(2)将9-氨基米诺环素或其盐与步骤(1)所得产物进行酰胺化反应，得到替加环素或其盐。本专利技术的制备方法，避免了使用强腐蚀性化学试剂二氯亚砜，在制备过程中无酸雾产生，反应条件易于控制，污染小，提高了产品的纯度，而且所得酰基咪唑中间体不需要分离，简化了操作步骤，适合工业化生产。文档编号C07C231/14GK102617395SQ201110035938公开日2012年8月1日 申请日期2011年1月29日 优先权日2011年1月29日专利技术者周瑞, 张喜全, 郭猛 申请人:江苏正大天晴药业股份有限公司本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：郭猛，张喜全，周瑞，
申请(专利权)人：江苏正大天晴药业股份有限公司，
类型：发明
国别省市：