一种波生坦骨架缓释片及其制备方法技术

本发明专利技术公开了一种波生坦骨架缓释片及其制备方法，以波生坦为活性成分，加入缓释骨架材料、填充剂、润滑剂、pH调节剂和润湿剂等辅料，采用湿法制粒或干法直接压片的技术，将其制备成凝胶骨架缓释片。实验结果显示制得缓释片在体内外均释药平缓、持久，且在体内有较好的生物利用度。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及一种波生坦的新制剂，具体涉及含波生坦活性成分的骨架缓释片及其制备方法，属于医药领域。
技术介绍
波生坦(Bosentan)，化学名为N- -4-叔丁基苯磺酰胺，是一种双重内皮素受体拮抗剂，对 ETA和ETB受体具有亲和作用，临床上用于治疗WHO III期和IV期原发性肺高压病人的肺动脉高压，或者硬皮病引起的肺高压。波生坦水溶性差，且易受pH值影响，pH越小溶解性越差，当pH = 7. 5时，水溶解度最大，约为43mg/100ml。波生坦的绝对生物利用度大约为50 %，而且不受食物影响。口服给药后3-5小时达到最大血浆浓度，分布体积大约为18L，清除率大约为8L/h。表面消除半衰期(tl/2)为5. 4小时。波生坦与血浆蛋白高度结合(> 98% )。目前上市产品只有瑞士埃克托莱茵(Actelion)制药公司的波生坦普通片剂(商品名全可利)，规格为62. 5mg和125mg。但其消除半衰期较短,约5小时,为了达到最佳治疗效果，每天需服药2 3次，导致患者的血浆药物浓度波动较大，致使可能出现“峰谷”现象。血药浓度高时，可能产生副作用甚至中毒；低时可在治疗有效浓度以下，以致不能呈现疗效。现有技术中，专利文献CN101175484公开了一种可分散波生坦片剂，该方法利用分散片剂的快速崩解性增加了波生坦的体内吸收并提高了生物利用度；专利文献 CN102114005A公开了一种波生坦胶囊剂，该方法利用了固体分散体技术增加波生坦药物的溶出和释放，但上述两方法并未解决由于药物半衰期较短而需要多次服药，以及可能出现血药浓度波动较大而导致的“峰谷”现象。本专利技术通过长期的研究发现，采用骨架缓释制剂技术用于波生坦，不仅解决由于药物半衰期较短而导致多次服药可能出现的血药浓度“峰谷”现象，还有利地提高了波生坦的血药浓度，增强了疗效，降低了副作用。
技术实现思路
因此，本专利技术的目的是针对现有技术的缺陷，提供一种波生坦缓释片剂，更具体地为骨架缓释片，该缓释片相比现有普通片剂作用持久(24h)，毒副作用低，用药次数减少，体内释药平缓，血药浓度“峰谷”波动小，可避免超过治疗血药浓度范围的毒副作用，又能保持在有效浓度范围之内维持疗效。本专利技术目的之一提供了一种波生坦缓释片，其特征是包含波生坦活性成分，骨架材料以及附加剂。上述附加剂包括润滑剂、填充剂、润湿剂和pH调节剂等药学上可接受的用于制备骨架缓释片的赋形剂。骨架缓释片的制备工艺较为成熟，例如现有技术文献中均公开了其制备方法，本专利技术的优点在于，选择特定的赋形剂与活性成分的组合，以期望获得具有更好效果的骨架缓释片，更为重要地，上述赋形剂与活性成分的组合，是现有技术中未曾教导的。本专利技术具体地提供了一种波生坦缓释片，基于重量份计，包含如下成分波生坦活性成分60 300份、骨架材料60 300份、填充剂90 330份、润滑剂O.3 6份、pH调节剂适量，可含适量润湿剂。优选地，波生坦活性成分125 250份、骨架材料90 160份、填充剂100 200份、润滑剂I 3份、pH调节剂适量，还可加入适量润湿剂。上述的波生坦活性成分包括波生坦、波生坦水合物、波生坦盐(盐酸、硫酸、马来酸盐等)。由于波生坦为水难溶性药物，较适合制成亲水凝胶骨架缓释片，因此上述的骨架缓释材料优选亲水性凝胶骨架材料。此类材料遇水或消化液骨架膨胀，形成凝胶屏障而具控制药物释放的作用，对难溶性药物以凝胶层的逐步溶蚀为主。上述亲水性凝胶骨架材料选自羟丙甲纤维素、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、海藻酸钠、壳多糖和聚羧乙烯中的一种或几种。进一步优选羟丙甲纤维素例如粘度为K4M、K15M和K100M三种；进一步优选羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K15M和海藻酸钠I : 2 I重量比的组合。上述填充剂选自乳糖和微晶纤维素中的一种或几种，其中优选乳糖和微晶纤维素 2 I重量份组合。上述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉和十二烷基硫酸钠中的一种，优选硬脂酸镁。上述pH调节剂选用碳酸氢钠。由于波生坦在酸性溶液中溶解度极差，因此本专利技术在配方中添加适量的碳酸氢钠调节释药环境PH值，有利于缓释片在体内的释放和吸收。上述润湿剂优选选用70 %乙醇溶液。进一步优选地，本专利技术波生坦骨架缓释片的配方为(1000片)波生坦250g、羟丙甲纤维素K4M 37. 5g、羟丙甲纤维素K15M 75g、海藻酸钠37. 5g、乳糖130g、微晶纤维素65g、 硬脂酸镁2g、碳酸氢钠适量。本专利技术的另一个目的提供了一种制备本专利技术所述的波生坦骨架缓释片的方法，如湿法制粒压片或干法直接压片。湿法制粒压片称取处方量波生坦粉碎过100目筛，与辅料混匀后加适量润湿剂乙醇水溶液(70%)制软材，挤压过20目筛制得湿颗粒，45 50°C干燥整粒，再加入润滑剂硬脂酸镁混合均匀后压片。干法直接压片称取处方量波生坦及处方量辅料分别粉碎过100目筛混合，再加入硬脂酸镁混匀后直接压片。本专利技术优选采用干法直接压片，不仅降低了成本，而且获得更好的生物利用度和缓释效果。本专利技术的目的之一，提供一种波生坦骨架缓释片在制备用于治疗原发性肺高压病人的肺动脉高压或者硬皮病引起的肺高压的药物中的用途。附图说明以下，结合附图来详细说明本专利技术的实施方案，其中图I不同凝胶骨架材料制备波生坦缓释片体外释药曲线。图2不同骨架材料含量的波生坦缓释片体外释药曲线。图3不同比例填充剂制备波生坦缓释片体外释药曲线。图4波生坦缓释片体内释药曲线。图5不同处方制备波生坦缓释片体外释药曲线。图6不同处方制备波生坦缓释片体内血药浓度曲线。具体实施例方式以下通过具体优选的实施例对本专利技术进行进一步说明。这些实施例仅是说明性的，并不应理解为对本专利技术的限制。实施例I波生坦凝胶骨架缓释片(规格250mg/片，1000片)波生坦250g羟丙曱纤维素K4M37.5g羟丙曱纤维素Kl5M75g海藻酸納37.5g乳糖130g微晶纤维素65g硬脂酸镁2g碳酸氢納3g片重约600mg干法直接压片称取250g波生坦及处方量辅料(HPMC K4M、K15M、海藻酸钠、乳糖、 微晶纤维素和碳酸氢钠)分别粉碎过100目筛混合，再加入硬脂酸镁混匀后直接压片。实施例2波生坦凝胶骨架缓释片(规格250mg/片，1000片)波生坦250g羟丙曱纤维素K4M37.5g羟丙曱纤维素Kl5M75g海藻酸納37.5g乳糖130g微晶纤维素65g硬脂酸镁2g碳酸氢納3g片重约600mg湿法制粒压片称取250g波生坦粉碎过100目筛，与处方量辅料(HPMC K4M、K15M、 海藻酸钠、乳糖、微晶纤维素和碳酸氢钠)混匀后加适量的润湿剂乙醇水溶液(70% )制软材，挤压过20目筛制得湿颗粒，45 50°C干燥整粒，再加入润滑剂硬脂酸镁混合均匀后压片。实施例3波生坦凝胶骨架缓释片(规格125mg/片，1000片)波生坦125g羟丙曱纤维素K4M25g羟丙曱纤维素Kl5M50g海藻酸納25g乳糖114g微晶纤维素57.5g硬脂酸镁l-5g碳酸氢納2g片重约400mg制备方法同实施例I实施例4波生坦凝胶骨架缓释片(规格62. 5mg/片，1000片):波生坦62.5g羟丙曱纤维素K4M20g羟丙曱纤维素Kl5M40g海藻酸钠20g乳糖103g微晶纤维素5本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】

【专利技术属性】
技术研发人员：王汝涛，陈涛，安龙，王惟娇，
申请(专利权)人：西安力邦制药有限公司，
类型：发明
国别省市：