(S)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺的制备方法，甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，过滤、洗涤、浓缩再经萃取、分离通入氨水制得粗品和粗品纯化处理；其中甘氨酸乙酯盐酸盐先采用乙醚和氨气游离成甘氨酸乙酯，醇溶剂为无水甲醇或无水乙醇，碱为碳酸钠或碳酸氢钠。本发明专利技术主要原料为(S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯盐酸盐，原料价廉易得且环保、无污染；本发明专利技术首先将甘氨酸乙酯盐酸盐进行所述的游离处理，有效减少了反应中物料的用量、降低了成本，同时对反应的收率也起到积极的作用。本发明专利技术制备成本低、收率可高达36％，反应条件温和利于工业化规模生产，制得的(S)-奥拉西坦产品HPLC纯度达98.5％以上。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及(S)-4-羟基-2-氧代吡咯烷衍生物的制备，具体涉及(S)-4-羟基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺的制备方法，属于化学合成领域。
技术介绍
奥拉西坦(oxiracetam),是由意大利史克比切姆公司于1974年首次合成的促智药，该药于1987年在意大利上市，奥拉西坦是由两种异构体(S)-奥拉西坦 ((S)-oxiracetam)和(R)-奥拉西坦((R)-oxiracetam)组成的消旋体。关于奥拉西坦的报道，公开其是一种合成的羟基氨基丁酸(GABOB)环状衍生物，能促进脑内ATP，促进乙酰胆碱合成并增强神经兴奋的传导，对缺氧所致的逆行性健忘有改进作用，可以增强记忆，提高学习能力，是治疗阿尔茨海默型痴呆(AD)、脑血管性痴呆(VD)等病症的有效药物之一。关于合成(S)-奥拉西坦的报道，美国专利4，797，496和WO 93/06826公开了制备 (S) -oxiracetam的方法，该文献中公开的方法包括从手性β _羟基丁内酯获得手性3，4_环氧丁酸酯，使所得产物与N保护的甘氨酰胺反应，并使所得产物进行N脱保护，然后经环化得到旋光纯oxiracetam,该方法的步骤相对较少,但是由于手性3,4-环氧丁酸酯合成收率极低而造成该方法成本高。美国专利US4173569述及了另一种(s) _奥拉西坦的合成方法 以(s) - Y -氨基-β -羟基丁酸为起始原料，经硅烷化试剂保护羟基，环合后的产物与卤代乙酸乙酯反应，反应产物经脱保护基，氨解，最后得到目标化合物；此种制备方法不适合于工业化规模生产，使用保护基对羟基进行保护会增加反应步骤，浪费原料，耗时较长，增加成本，使总收率降低。
技术实现思路
本专利技术的目的在于提供一种成本低、收率高的(S)-4-羟基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺的制备方法。本专利技术目的是通过以下技术方案实现的(S)-4-羟基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺的制备方法，其特征在于采用甘氨酸乙酯盐酸盐与(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯为原料在醇溶剂和碱性条件下反应，经过滤，用无机醇洗涤、浓缩，再经萃取、分离，通入氨水制得(S)-4-羟基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺粗品和粗品的纯化处理；所述甘氨酸乙酯盐酸盐先要采用乙醚和氨气游离成甘氨酸乙酯； 所述醇溶剂为无水甲醇或无水乙醇，所述碱为碳酸钠或碳酸氢钠。为了减少本专利技术反应过程中反应原料的用量、降低成本，同时将甘氨酸乙酯盐酸盐更充分地游离以提高收率以及利于纯化处理，本专利技术对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离优选将甘氨酸乙酯盐酸盐加入乙醚中，再在低温下通入氨气。本专利技术对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离处理过程中，为了更进一步充分地游离得到甘氨酸乙酯，其通入氨气的温度为O -10°c，进一步优选为O -5°C，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为Imol 1000 1500ml I 1.5mol。具体地说，本专利技术对甘氨酸乙酯盐酸盐的游离处理是将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-2 °C -3 °C，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为Imol 1395ml 1.3mol。本专利技术(S)-4-卤-3-羟基-丁酸乙酯优选采用(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯。为了进一步提高收率以及更利于纯化处理，本专利技术各物料的用量比例以摩尔比计优选为甘氨酸乙酯碳酸氢钠(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯=I O. 8 I. 3 I I.5，所述无水乙醇的用量为碳酸氢钠的5 10倍，以重量份计；进一步优选为，甘氨酸乙酯碳酸氢钠(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯=I I I. 2，无水乙醇的用量为碳酸氢钠的5. 3倍。更具体地说，本专利技术⑶-4-羟基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺粗品的制备是先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-2°C -3°C，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯；然后加入无水乙醇，碳酸氢钠和滴加入(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，所述滴加(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯的时间为2 2. 5小时，控制pH为8 9，反应温度为65 70°C，反应15 30小时；过滤、将滤液用甲醇或乙醇充分洗涤、浓缩，浓缩物溶于水中，再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取，水相浓缩后柱层析分离得(S) -4-羟基-2-氧代-I-吡咯烷乙酸乙酯；最后再加入浓氨水，在20 30°C下反应5 8小时；所述甘氨酸乙酯碳酸氢钠(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯=I O. 8 I. 3 I I. 5，所述无水乙醇的用量为碳酸氢钠重量的5 10倍。为了更进一步提高本专利技术制备(S)-4-羟基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺的收率，本专利技术(S)-4-羟基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺粗品的制备是先将甘氨酸乙酯盐酸盐加入无水乙醚中，冰冷至-2 V -3 °C，通入氨气，过滤、将滤液浓缩得甘氨酸乙酯，其中甘氨酸乙酯盐酸盐、乙醚与氨气的用量比例关系为Imol 1395ml I. 3 mol ;然后加入无水乙醇， 碳酸氢钠和滴加所述的⑶-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯，滴加2小时，控制pH为8. 2，反应温度为65°C，反应26小时；过滤、用乙醇充分洗涤滤液、浓缩，再加入4倍滤液重量的氯仿进行萃取、浓缩，柱层析分离；最后加入质量百分浓度为25%的浓氨水，在25°C下反应6小时； 所述甘氨酸乙酯碳酸氢钠(S)-4-氯-3-羟基-丁酸乙酯=I I 1.2，以摩尔比计， 无水乙醇的用量为碳酸氢钠重量的5. 3倍；所述25%浓氨水的加入量为上述柱分离产物重量的4-15倍。本专利技术粗产品的纯化处理是将粗产品用水溶解后通过强酸性阳离子交换树脂并收集，再通过强碱性阴离子交换树脂中和收集的溶液，使所述收集的溶液的PH值为中性时完成；然后将中和收集的溶液浓缩后的粗产品进行重结晶处理。为了提高交换容量、交换速度，本专利技术强酸性阳离子交换树脂优选为732#强酸性阳离子交换树脂；本专利技术强碱性阴离子交换树脂优选为711#强碱性阴离子交换树脂。本专利技术重结晶处理是采用乙醇进行第一次重结晶处理，采用甲醇/丙酮的混合溶剂进行第二次重结晶处理。为了进一步提高本专利技术(S) -4-羟基-2-氧代-I-吡咯烷乙酰胺产品的纯度，本专利技术纯化处理过程中，所述粗产品的水溶液按粗产品水=I克O. 8毫升，所述强酸性阳离子交换树脂的用量为所述粗产品所述强酸性阳离子交换树脂=I克7毫升；所述用乙醇进行第一次重结晶处理的用量为所述浓缩后的粗产品乙醇=I克3. 2毫升；所述第二次重结晶处理中的用量为第一次重结晶后的粗产品甲醇=I克3. 5毫升，其中甲醇/丙酮的混合溶剂中甲醇与丙酮的体积比为I : 3。本专利技术有如下的有益效果I、本专利技术使用的主要原料为(S)-4-卤-3-羟基丁酸乙酯和甘氨酸乙酯盐酸盐，均为市售商品，原料价廉易得且环保、无污染；同时，本专利技术首先将甘氨酸乙酯盐酸盐进行所述的游离处理，有效减少了反应中物料的用量、降低了成本，同时对反应的收率也起到了积极的作用。本专利技术制备的(S)-奥拉西坦的成本低、收率可高达36%，反应条件温和、周期短、操作简单，利于工业化规模生产，同时制得的(S)-奥拉西坦产品HPLC纯度达98. 5%以上。2、本专利技术在纯化最终产品(S)-奥拉西坦中采用了离子交换树本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：叶雷，陈宇瑛，李坤，荣祖元，于媛媛，平原，
申请(专利权)人：重庆润泽医疗器械有限公司，
类型：发明
国别省市：
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