本发明专利技术提供可用作体内显像剂的新化合物。本发明专利技术的化合物在受试者内P2X7受体表达的显像方法中是有用的，因此作为一种手段以利于诊断疾病状态的程度。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及嘌呤P2受体的领域。更具体地说，本专利技术涉及新的嘌呤P2X7受体的体内显像剂、其生产及其中间体。在进ー步的细节中，本专利技术涉及本专利技术的体内显像剂在提供用于诊断牵涉P2X7受体表达的疾病状态的信息的方法中的用途。
技术介绍
P2X7受体是直接通过胞外ATP(唯一已知的生理学配体)和少数药理学ATP类似物门控的阳离子选择性离子通道(North 2002 Physiol. Rev. 82 :1013-1067)。ATP从损坏的细胞中释放和随后位于造血细胞(诸如小胶质细胞、巨噬细胞和淋巴细胞)的嘌呤P2X7受体的激活对炎症级联来说是重要的(Ferrari D等人2006J. Immunol. 176 :3877-83)。与质膜P2X7通道开放有关的阳离子运动是主要促炎细胞因子白细胞介素-10 (IL-IP)的成熟和释放所必需的。虽然P2X7的表达在正常组织中是低的，炎症期间(不论是中枢或周围)， 周边区域的P2X7对细胞的反应性有大量的増加。在中枢神经系统(CNS)，P2Xjf加具有以下特征实验诱导的中风(Franke 等人 2004J. Neuropathol. Exp. Neurol. 63 :686-99);多发性硬化症(MS) (Yiangou 等 A 2006BMC. Neurol. 6 12);肌萎缩侧索硬化症(ALS) (Yiangou 等人 2006supra);癫痫 (Rappold等人2006Brain Res. 1089 :171-8);和转基因的淀粉样蛋白阿尔茨海默氏病小鼠(Parvathenani 等人 2003J. Biol. Chem. 278 :13309-17)。在周围，P2X7 受体上调已显不伴有神经性疼痛(Chessell 等人 2005Pain 114:386-96);多囊肾病(Franco-Martinez 等人 2006Clin. Exp. Immunol 146:253-61);和肺结核(Hillman 等人 2005Nephron. Exp. Nephrol. 101 :e24_30)。P2X7上调也已显示在实验模型和在患者的多种癌症中，例如子宫颈癌、子宮癌、 前列腺癌、乳腺癌、皮肤癌和白血病中(Feng等人2006J. Biol. Chem. 281 =17228-37 ；Greig 等人 2003J.Invest. Dermatol. 121:315-327 ；Slater 等人 2004Histopathology 44 206_215Slater 等人 2004Breast Cancer Res. Treat. 831-10 ；Zhang 等人 2004Leuk. Res. 28 1313-1322 ；Li 等人 2006Cancer Epidemiol. Biomarkers Prev. 15 1906-13)。已经合成了许多不同骨架结构种类的化合物，以产生治疗的P2X7拮抗作用。用作 P2X7受体激动剂和拮抗剂的综述已由Baraldi等人出版(2004Curr. Topics Med. Chem. 4 1707-17)。本文披露的化合物被论述为潜在有用的治疗药物。小分子？2ん结合化合物也已披露在有关的体内显像申请中。W02007/141267主要有关于治疗和提供吡唑衍生物，其为P2X7拮抗剂，用于治疗疼痛、炎症和神经退行性变。 这些化合物的同位素标记形式被论述为有益于通过单光子发射断层(SPECT)或PET在体内显像，虽然WO 2007/141267没有提供涉及如何获得这些同位素标记形式的细节。WO2007/109154和WO 2007/109192也主要涉及治疗且披露了ニ环杂芳基化合物作为P2X7调节剂。这些包含11C、18F、150和13N的同位素变体被言及为有益于底物受体占有的PET研究，虽然TO2007/109154或WO 2007/109192没有描述如何获得这些同位素变体。WO 2008/064432 的优先权日早于本专利技术，出版日期晚于本专利技术。W02008/064432披露了多环化合物，用于诊断、治疗和监测牵涉？2も受体的疾病。WO 2008/064432的化合物在P2X7受体功能测定中进行了试验，证实了这些化合物为？2&受体拮抗剂。WO 2008/064432的化合物可以用同位素放射性标记，以适合例如通过SPECT或PET用于体内显像，且具有特别适合于体内显像研究的生理化学性质。需要有适合P2X7受体显像的体内显像剂的替代范围，以利于诊断与？2ん受体相关的疾病状态，尤其是中枢神经系统(CNS)的那些疾病状态。
技术实现思路
本专利技术提供可用作体内显像剂的新化合物。本专利技术的体内显像剂在受试者CNS 的P2X7受体表达的显像方法中是特别有用的，因此作为ー种手段以利于诊断疾病状态的程度。具体实施例方式体内显像剂在ー个方面，本专利技术提供体内显像剂，适合受试者中枢神经系统(CNS)的体内显像，其中所述体内显像剂为式II-IV的任何ー种化合物、或其盐或溶剂化物，其中式II定义如下[001权利要求1.适合受试者中枢神经系统(CNS)体内显像的体内显像剂，其中所述体内显像剂为式 III的化合物、或其盐或溶剂化物2.如权利要求I所述的式in体内显像剂,其是式nr化合物3.如权利要求1-2任何一项所述的体内显像剂，其中所述体内显像部分选自123I、nC和18F。4.如权利要求I所述的式III体内显像剂的合成方法,其中所述方法包含将合适来源的体内显像部分与式IIIa的前体化合物反应5.如权利要求4所述的方法，其中所述式IIIa的前体化合物为式IIIa*化合物6.如权利要求4-5任何一项所述的方法，其中所述方法是自动化的。7.用于实现如权利要求6所述方法的盒子，其包含(i)含有如权利要求4-5任何ー项方法中所述的前体化合物的容器；和(ii)携带适合来源的体内显像部分的洗脱容器的装置，所述体内显像部分如权利要求 I或3中定义。8.如权利要求7所述的盒子，其额外包含(iii)用于除去过量体内显像部分的离子交換柱体，和任选，(iv)用于将合成放射标记的产品去保护以形成如本文定义的体内显像剂的柱体。9.如权利要求1-3任何一项所述的体内显像剂，用于制备确定受试者CNS中炎症的存在、位置和/或数量的药物中。10.放射药物组合物，其包含适合哺乳动物给药形式的如权利要求1-3任何一项所述的体内显像剂和生物相容性载体。全文摘要本专利技术提供可用作体内显像剂的新化合物。本专利技术的化合物在受试者内P2X7受体表达的显像方法中是有用的，因此作为一种手段以利于诊断疾病状态的程度。文档编号A61K51/04GK102600488SQ20121007775公开日2012年7月25日 申请日期2009年2月26日 优先权日2008年2月29日专利技术者A·杰克逊, C·琼斯, D·怀恩, I·威尔逊, J·伍德克拉夫特, P·A·琼斯, V·莫里森-艾夫森 申请人:通用电气健康护理有限公司本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
...
【专利技术属性】
技术研发人员：P·A·琼斯，I·威尔逊，V·莫里森艾夫森，C·琼斯，J·伍德克拉夫特，A·杰克逊，D·怀恩，
申请(专利权)人：通用电气健康护理有限公司，
类型：发明
国别省市：
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