临床研究已经实施并开发了具体的剂量配方，该剂量配方使用了能够提供显著增强显像且持续时间长的全氟化碳气体，将其并入聚合物的微粒开发而成。剂量配方包括由生物相容聚合物和全氟化碳形成的微粒，其中，聚合物最好混有脂类，全氟化碳在体温下为气体。所述微粒以对增强超声波显像有效的剂量给患者给药，在心室的时间为大于5分钟和/或在心肌中为大于一分钟，剂量范围为0.025到8.0mg微粒/kg体重。剂量范围优选为0.05到4.0mg微粒/kg体重。所述剂量配方一般是装在小瓶内提供。在一个典型的配方中，剂量配方由使用之前需用无菌水重新配制的干粉形成，具体而言：向装有干粉的小瓶或注射器内添加水，然后摇动以产生等渗的或等渗压的微粒悬浮液。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术属于一般的诊断显像剂领域，特别涉及一种能够提供增强的图像和持续时间长的图像的超声对比剂(ultrasound contrast agent)剂量配方。
技术介绍
当利用超声来获得人或动物内部器官和结构的图像时，当超声波、声能波以一定的频率(当超过该频率时，能被人耳所感知)穿过人体时会被反射。不同类型的身体组织对超声波的反射不同，由反射不同内部结构的超声波所产生的反射可以被检出并通过电子学方法转换为可视图像。对于一些医疗情况，获得人们感兴趣的器官或结构的有用的图像尤其困难，这是因为在由缺乏对比增强剂的超声波的反射而产生的超声波图像中，上述结构的细节不能充分地从周围的组织中被分辩出来。通过向感兴趣的器官或其他结构中给予超声对比剂来提高超声波图像中的对比度，从而本质上改善对某些生理和病理状况的检测和观察。在有些情况下，对超声对比剂自身运动的检测是非常重要的。例如，由特定的心血管异常引起的独特的血流模式只有通过对血流给予超声对比剂并观察血流或血容量才可以被识别。当超声波穿过身体并被反射以产生能够据此作出内科诊断的图像时，用作超声对比剂的材料通过影响超声波而发挥作用。不同类型的物质以不同的方式和不同的程度影响超声波。此外，由对比增强剂所引起某些效果比其它试剂更容易被测量和观察。在选择理想的超声对比剂组合物时，人们通常更喜欢那些当超声波穿过身体时对超声波具有最显著作用的物质。此外，对超声波的作用应该易于测量。气体是用作超声对比剂的较好的介质。气体在使用之前必须固定化， 其可以作为表面活性剂固定化气泡或者通过用胶囊包在脂质体或者微粒中。在超声波图像中可以看到三种主要的对比增强效果，即，背反射、射束衰减、和声速差分。已有多种天然的和合成的聚合物被用于包封例如空气等超声对比剂，这些聚合物有助于制造给药后持续时间较长的超声对比剂。Schneider等在Invest. Radiol. , Vol 27、 pp. 134-139(1992)中描述了三种微米级的、填充空气的、合成的、聚合物颗粒。据报道这些颗粒在血浆中以及使用压力下稳定。然而，在2. 5MHz时它们的回声反射性低。另一种微泡 '混悬物F1I从超声处理后的蛋白肝i乳中被获得。Feinstein等，.T. Am. Coll. Cardiol. ,Vol. 11, pp. 59-65 (1988)。Feinstein描述了具有良好的体外稳定性、大小适合于肺与肺内腔之间通道(transpulmonary passage)的微泡的制备。然而，由于这些微泡在压力下不稳定，它们在体内寿命短暂，半衰期大约为几秒钟(与一个循环过程近似相等)。Gottlieb, S.等， T. Am. Soc. Echo. , Vol. 3, pp. 328 (1990)，摘要；和 Shapiro, J. R.等，T. Am. Coll. Cardiol. Vol. 16, pp.1603-1607(1990)。Rasor Associates公司也在WO 80/02365中对明胶包封的微泡进行了描述。所述明胶包封的微泡是通过“聚结”明胶而形成的。分子生物系统公司(Molecular Biosystems, Inc.)在W096/04018中对包封在含氟材料的壳体内部的气体微泡进行了描述。Fritzch等报道了用半乳糖微晶(SHU454和SHU508)固定化的微泡。Fritzsch， T.等，Invest. Radiol. Vol. 23 (Suppl I), pp. 302-305 (1988);和 Fritzseh T.等，Invest. Radiol. ,Vol. 25 (Suppll) 160-161 (1990)。该微泡在体外持续15分钟但在体内持续不到20 秒。Rovai,D.等，T. Am. Coll. Cardiol. , Vol. 10,pp. 125—134(1987);和 Smith,M.等，Τ. Am. Coll. Cardiol. , Vol. 13, pp. 1622-1628(1989)。Schering Aktiengesellschaft 在欧洲专利EP 398935中公开了用于超声波显像的微胶囊密封气体或挥发性液体的制备以及用途， 其中，微胶囊由合成聚合物或多糖形成。Sintetica在欧洲专利458745中公开了一种用于治疗或诊断目的的空气或气体微球，该微球被能够分散在含水载体中的界面沉积聚合物薄膜所包缚，用于注射到宿主动物体内或用于口腔、直肠或尿道给药。Delta生物工程有限公司在WO 92/18164号专利中描述了一种用于成像的微粒的制备方法，该方法通过对蛋白质水溶液进行喷雾干燥形成具有内含气体的空心球体。WO 93/25242号专利描述了用于超声波成像的微粒的合成方法，所述微粒的结构为在聚氰基丙烯酸酯或聚酯的外壳内部含有气体。WO 92/21382公开了一种微粒对比剂的制造，所述微粒对比剂包括含有气体的共价键结合的基质，其中，所述基质为碳水化合物。Unger在美国专利第5，334，381号和5，123，414号以及5，352，435号中描述了用作超声对比剂的脂质体，其包括气体、气体前体例如pH活化或光活化气体前体，以及其他的液体或固体对比增强剂。其他人鉴于被包封的气体的效果，也提出了与空气相比增强显像的氟化气体的应用。Quay在美国专利No. 5，393，524中公开了包括全氟化碳在内的多种试剂在超声波显像中增强反衬度的应用。上述试剂由经挑选的气体小气泡或微泡组成，其在溶液中显示出较长的寿命，并且足够小以至于能够穿过肺，这使得其能够在心血管系统及其他重要器官的超声波图像中得以应用。Bracco在欧洲专利554213公开了氟化烃气体对预防微泡在曝露于血流压力时的崩解的作用。Nycomed在W095/23615专利中公开了一种用于显像的微胶囊，该微胶囊由包含全氟化碳的溶液例如蛋白质溶液等凝结而形成。麻省理工学院 (Massachusetts Institute of Technology)在专利 W095/03357 中公开了一种由聚乙二醇-聚(丙交酯-共-乙交酯)块状聚合物形成的微粒，该微粒内包封有显像剂，包含气体例如空气和全氟化碳。如同Sonus药物公司在W094/16739中所描述的，当固体和液体反射声波达到一个相似的程度，众所周知，气体是用作超声对比剂的更有效且更受欢迎的介质。 事实上，如WO 94/16739的实施例12所示，当对小型猪给药时，蛋白质微胶囊由于产生安全问题(以及功效问题)而不予考虑。美国专利6，132，699和5，611，344都描述了在合成聚合物外壳中使用全氟化碳来增强对比度的方法。美国专利5，837，221描述一种生产多孔聚合物微粒的方法，该方法将疏水性试剂合并入聚合物中来增加回声反射性。有数种超声对比剂在美国和欧洲都获批准，用于很有限的强心剂用药。 OPTISON0 (Amersham, Mallinkrodt)包含含有八氟丙烧气体的热变性人白蛋白微胶囊。 每毫升微球体混悬物包含5-8 X IO8个平均直径为2-4. 5微米粒度范围和220 μ g的八氟丙烷。这些微球体还没有被批准用于心肌血流评估，仅本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：理查德·沃勒维奇，霍华德·伯恩斯坦，唐纳德·E·柴克林Ⅲ，茱丽·斯常博，
申请(专利权)人：阿库斯菲尔公司，
类型：发明
国别省市：
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