口腔和/或舌下治疗制剂制造技术

口腔和/或舌下制剂，包括一种或多种活性化合物；和口腔基质，其以预定的速率释放活性化合物运输穿过口腔和/或舌下膜，其中活性化合物的释放的速率是：(A)与该活性化合物运输穿过口腔和/或舌下膜相同或基本相同的速率；或(B)根据那些活性化合物的治疗作用或处理窗口需要的延长时间段上的释放该活性化合物的速率。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及提供治疗化合物的改进的递送系统。具体地，本专利技术涉及口腔和舌下制剂。
技术介绍
在本说明书中，当知识的文献、法规或条款被引用或讨论时，这些引用或讨论不是承认知识的文献、法规或条款、或其任何组合是在优先权日、公开可得到的、公众已知的、公知常识的一部分；或者是已知与努力解决本说明书涉及的任何问题相关的。已知治疗化合物的作用可以使用递送制剂中的特定的赋形剂进行改性。另外，制剂自身通常对于被递送的化合物的功效是至关重要的。已经用于该目的的一类作用剂是聚乙二醇类(PEGs)。以这种方式使用PEGs的制剂的公开的实例是国际专利申请公开号 W02006/105615。但是，直到现在使用PEGs的已知制剂还没有提供活性化合物释放速率以提供作用开始的范围(即，从慢到快)的最佳控制。有效递送治疗化合物到动物以及特别是人的能力经常依赖于接受者的顺应性。不佳的患者顺应性是处方治疗方案完成的重要障碍以及是不最理想的临床结果的原因。顺应性也通常与用于递送化合物的制剂有联系或相关。已知多种口腔递送的活性化合物同样不是递送口中不令人满意的味道，就是在咽喉中产生烧灼感。由于这些原因，目前这些化合物在基质分解和活性物释放之前必须被吞咽。因此控制成问题的味道和其它感觉对于患者顺应性是重要的。因此，除了需要能够控制释放速率外，由于它们的讨厌或不好吃的味道、不舒适的口感——由于白垩、有砂砾、干燥或收敛性、唾液中低的溶解度或不佳的生物利用度，多种目前商业可得的口腔活性化合物的口腔和/或舌下递送没有被努力获得。有发展更加改进的药物递送制剂的持续需要，所述制剂 有效地递送治疗剂，快速而没有诱导不想要的副作用；和/或 减少对患者顺应性产生影响的副作用；和/或 提供作用开始的范围(从慢到快)内的释放速率的改进控制，通过使用各种增强剂和络合剂(单独地或组合地)以提供那种更严格的控制。专利技术概述已经发现包括至少一种活性化合物与选择的赋形剂、络合剂和/或载体的组合物可以提供增加的溶解度和渗透性，以改进活性化合物(一种或多种)(当舌下或口腔递送时)的释放动力学和增加活性化合物(一种或多种)的递送。由于较高的生物活性，这导致更可重复的血浆情况和临床作用的更好的管理的开始，即，如通过标准的测试参数(例如， 以它们已知形式Tmax、cmax和AUC( “曲线下面积”、药物浓度的测量)值)进行测量的活性化合物的改进的药物动力学情形。如本文使用的术语“ 口腔和/或舌下制剂”指药物递送制剂，其中提供穿过口腔中的一种或多种膜吸收的活性化合物，所述膜包括颊粘膜、颊侧龈、舌头的粘液膜、舌下膜和软腭。该术语包括所有合适的固体和半固体剂型，包括锭剂、舌含片和颊含片(即，可以放置在舌下的制剂)。术语“ 口腔”以其最广泛的含义使用，以指作为整体的口腔。本专利技术预期提供定制的基质，其能够进行以下改性 活性化合物(一种或多种)运输穿过口腔和/或舌下膜的相同速率、或基本速率释放活性化合物(一种或多种)，以实现进入血流的快速平衡的运输，和因此递送较高的生物活性；或 对于需要较长的治疗作用窗口(therapeutic affect windows)(或延长的AUC) 的那些活性化合物，在延迟时间段上释放活性化合物(一种或多种)。(没有被理论约束， 活性化合物(一种或多种)也可以运输进入口腔或舌下膜以在延长的时间段上释放，即，膜作为“贮器”)。根据本专利技术的第一方面，提供包括以下的口腔和/或舌下制剂(a) 一种或多种活性化合物；和(b)以预定的速率释放活性化合物运输穿过口腔和/或舌下膜的基质，基质包括主要选自以下的一种或多种化合物⑴掩味剂，(ii)增强剂，(iii)络合剂，和其混合物；和(C)其它药学上可接受的载体和/或赋形剂；其中活性化合物的释放速率是(A)与所述活性化合物运输穿过口腔和/或舌下膜相同或基本相同的速率；或(B)在这样的速率释放所述活性化合物，当在剂量归一化基础上与吞咽制剂中相等化合物相比时，以提供更大的曲线下面积(AUC)值。本领域技术人员将理解在以上(A)中的运输可以是被动的运输或通过作用剂诸如渗透促进剂的作用方式帮助的主动的运输。(A)中的运输的这种速率也可以使用基质内不同赋形剂递送作用的组合被进一步增加。例如 改变pH将提高一些盐的溶解度。 增加基质的崩解的速率将在膜界面更快地释放更多活性物。 如果活性物的运输速率比释放速率慢，那么同样使用渗透促进剂增加活性化合物通过膜的速率也是重要的。本领域技术人员将理解以上⑶中较大的AUC可以使用基质内不同赋形剂递送的作用的组合、以不同方式实现。例如， 较早的作用的开始(当与一般的吞咽制剂相比时)可以通过增加膜的渗透性和因此促进活性物的甚至更快的摄入实现； 在延长的时间段上释放活性化合物可以通过络合活性化合物以根据那种活性化合物的治疗作用窗口要求延迟释放。本领域技术人员将意识到具体的赋形剂可以执行多于一种功能。例如，增强剂可以促进更高的摄入速率和也提供掩盖味道作用，或者甜味剂/矫味剂可以增加适口性和起到减小咽喉卩更塞(throat catch)的作用。本领域技术人员将理解在根据本专利技术的制剂中使用的合适活性化合物(例如特定的盐或其衍生物)的选择可以部分地减轻溶解性问题。本领域技术人员也将理解以上(B)中“吞咽制剂中的相等化合物”指具有相同的活性核作为根据本专利技术的制剂中的活性化合物的化合物，但是在根据本专利技术制剂中使用的活性化合物可以是不同的盐或其衍生物。另外，重要的是理解活性化合物然后必须与增强剂的范围匹配，以提供预先确定的释放速率，另外掩味剂排除了味道问题。当匹配合适时，可以实现预先确定的Tmax、cmax和 AUC。在本文提到“活性化合物”或“生物活性化合物”包括治疗或预防剂、药物、前药、 药物络合物、药物中间体、诊断剂、酶、药物、植物提取物、草药提取物、浸剂或者加热合剂、 植物化学素、蛋白质、抗体、抗体片段或衍生物、活性化合物或膳食补充剂。如本文使用的术语“基质”指含有一种或多种溶解或分散的活性化合物的固体或半固体整体物质，所述活性化合物与周围、速率控制的非均匀物质紧密联合，其中当基质放置与湿扩散膜直接接触时，一种或多种活性化合物显示零、或一级速率。固体或半固体整体物质可以包括药物领域已知的药物递送的一系列物质，以味道掩盖、乳化、增溶、络合或增强任何生物活性亲脂性或亲水性化合物穿越膜的递送。当在本文使用时，术语“掩味剂”指味道受体阻断剂，掩盖活性化合物的白垩、有砂砾、干燥或收敛性味道性质的化合物，减少咽喉哽塞的化合物，以及加入风味的化合物。 以下是实例 味道受体阻断剂包括Kyron T-134,来自植物神秘果(synsepalum dulcificum)的果实、称为非洲奇果蛋白的糖蛋白提取物，乙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，精氨酸，碳酸钠，碳酸氢钠，味蛋白阻断剂和其混合物。 掩盖活性化合物的白垩、有砂砾、干燥或收敛性味道性质的化合物包括天然或合成脂肪类型的那些或者其它矫味剂诸如可可、巧克力(尤其是薄荷巧克力)、可可脂、牛奶部份、香兰素乳脂、鸡蛋或蛋白、薄荷油、冬青油、留兰香油和类似的油。 减少咽喉哽塞的化合物包括高溶解性和低溶解性酸的组合。例如，适合于在此使用的高溶解性酸包括氨基酸(例如丙氨酸、精氨酸等等)、戊二酸本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：阿利斯塔尔·卡明，兰斯·斯帕罗，戴维·坎纳尔，
申请(专利权)人：舌交付有限公司，
类型：发明
国别省市：