本发明专利技术公开了一种合成反式芪类化合物的方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。先将双乙烯酮和胺充分反应合成N-取代基-3-氧代丁酰胺，然后通过一锅法先后与二硫化碳及碘甲烷反应合成α-羰基二硫缩烯酮，再进一步与取代肉桂醛缩合制得α-((2E.4E)-5-芳香基-2，4-戊二烯酰基)二硫缩烯酮，最后通过[5+1]芳构化反应制得反式芪类化合物。本发明专利技术较传统方法可以避免生成顺式异构体，合成产率与原料利用率高；原料价格便宜、易得，方法与工艺设备简单可行，容易实现大规模生产。本发明专利技术的芪类衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，因此可制备为抗肿瘤药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及一种合成反式芪类化合物的方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。
技术介绍
芪类化合物是一类以二苯乙烯为结构母核的化合物总称，包括二苯乙烯、二苯乙基、菲类及它们的衍生物等。芪类化合物主要分布在植物的薄壁组织内。第一个天然芪类化合物于1822年从蓼科植物大黄中被分离出来。近年来，随着环境问题及各种污染的出现，癌症的发病概率也远远大于以前，这种现状促使科学家们加大了对抗癌药的研究力度。多羟基芪类化合物是当前研究最广泛、最深入的具有多种生物活性的芪类化合物。白藜芦醇是其中的一个代表化合物，早期研究表明，白藜芦醇具有抗菌、抗炎、抗氧化、抑制血小板聚集、降血脂、保肝、镇咳、平喘、 免疫调节等广泛的生物活性。近年来，随着研究的不断深入，科学家们发现白藜芦醇具有化学防癌的功效，对肿瘤的起始、促进和进展三个阶段均有明显的抑制作用(Jang，et al. , Science, 1997) 0除了白藜芦醇以外，其它芪类化合物在抗肿瘤方面也有优秀的表现，如 Schweinfurthins A, B, D (Beutler, et al. , J. Nat. Prod. , 1998 ；Beutler, et al., Nat. Prod. Lett.，2000)及其相应的合成衍生物(Neighbors，et al.，J. Org. Chem.，2005 ； Neighbors, et al.，Bioorg. Med. Chem.，2006)在NCI60人类肿瘤细胞的筛选中表现出较强的细胞毒，从 Macaranga mappa 中分离出来的 Mappain (vander Kaaden, et al. , J. Nat. Prod.，2001)对SK-0V-3和SKVLB-1具有潜在的抗癌活性。权利要求1. 一种合成反式芪类化合物的方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用，具体包括以下步骤(1)中间体1制备将一定量的丁胺、甲胺水溶液、异丁胺、异丙胺、环己胺、吗啉、卩比咯、 哌啶、哌嗪、苯胺、邻甲苯胺中的一种溶解于水、苯、乙醚、二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺中的一种或2种及以上以任意比例混合的惰性溶剂中，保持-20 80°C不变在1. 5小时内滴加0. 8 1. 2倍摩尔量的双乙烯酮，然后反应1 3小时，萃取，水洗，抽滤，减压浓缩干，得到中间体1;(2)中间体2的制备将一定量上一步得到的中间体1溶解于N，N-二甲基甲酰胺中， 调节温度至-15 30°C，加入1. 5 3. 0倍摩尔量的碳酸钾并充分搅拌30 60min，然后加入1. 0 1. 5倍摩尔量的二硫化碳，保持温度不变反应0. 5 1. 5小时，然后在1小时以内滴加2. 0 2. 5倍摩尔量的碘甲烷，0 35°C下反应3 8小时，去除N，N- 二甲基甲酰胺，萃取，水洗，干燥，抽滤，减压浓缩干，得到中间体2 ；(3)中间体3的制备将一定量上一步得到的中间体2及1.0 1. 5倍摩尔量的肉桂醛及其衍生物中的一种溶解于N，N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、乙醇、二氧六环或四氢呋喃中的一种或2种及以上以任意比例混合的溶剂中，然后加入0. 5 2. 0倍摩尔量的氢化钠、叔丁醇钠、乙醇钠、氢氧化钾或氢氧化钠中的一种碱，保持-20 80°C反应1 4小时， 萃取，水洗，干燥，抽滤，减压浓缩干，以体积比为石油醚乙酸乙酯=20 1 1 1或氯仿甲醇=200 1 10 1的溶剂作为洗脱剂，硅胶柱层析分离纯化得到中间体3;(4)反式芪类化合物的制备将一定量上一步得到的中间体3溶解于N，N-二甲基甲酰胺中，在10 35°C下，加入2. 0 6. 0倍摩尔量的硝基乙烷、硝基丙烷或硝基乙酸乙酯中的一种，充分搅拌的同时在IOmin以内滴加1.0 4.0倍摩尔量的1，8-二氮杂环 i^一烯_7，10 :35°C反应10 40min，然后升温至50 100°C反应1 3小时，萃取，水洗，干燥，抽滤，减压浓缩干，以体积比为石油醚乙酸乙酯=20 1 1 1或氯仿甲醇=200 1 10 1的溶剂为洗脱剂，硅胶柱层析分离纯化得到反式芪类化合物，反应路线如下以伯胺为例2.根据权利要求1所述一种合成反式芪类化合物的方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用，其特征在于所述的反式芪类化合物与药理学上允许的赋形剂相组合制备成具有抗肿瘤作用的任何一种药剂学上所说的制剂，所述的制剂为片剂、丸剂、胶囊剂、颗粒剂、混悬剂、口服液或粉针剂，以及用现代制药界所公认的控释或缓释剂型。全文摘要本专利技术公开了一种合成反式芪类化合物的方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用。先将双乙烯酮和胺充分反应合成N-取代基-3-氧代丁酰胺，然后通过一锅法先后与二硫化碳及碘甲烷反应合成α-羰基二硫缩烯酮，再进一步与取代肉桂醛缩合制得α-((2E.4E)-5-芳香基-2，4-戊二烯酰基)二硫缩烯酮，最后通过芳构化反应制得反式芪类化合物。本专利技术较传统方法可以避免生成顺式异构体，合成产率与原料利用率高；原料价格便宜、易得，方法与工艺设备简单可行，容易实现大规模生产。本专利技术的芪类衍生物对多种癌细胞株具有显著的抑制作用，因此可制备为抗肿瘤药物，具有很高的医学价值和广阔的市场前景。文档编号A61K31/5375GK102557998SQ20101059268公开日2012年7月11日 申请日期2010年12月17日 优先权日2010年12月17日专利技术者付玉杰, 余平 申请人:东北林业大学, 付玉杰本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：付玉杰，余平，
申请(专利权)人：东北林业大学，付玉杰，
类型：发明
国别省市：
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