恩替卡韦的新制备方法及其中使用的中间体技术

公开了一种制备恩替卡韦的高产率的新方法及其中使用的中间体。

【技术实现步骤摘要】
【国外来华专利技术】
本专利技术涉及用于制备恩替卡韦的新方法及其中使用的中间体。
技术介绍
恩替卡韦(-2-氨基-1，9-二氢-9--6H-嘌呤-6-酮)目前用于治疗乙型肝炎病毒感染，其结构包括环戊烷环，分别在所述环戊烷环的1S-、2_、3R-和4S-位具有嘌呤、环外亚甲基(exomethylene)、羟甲基和羟基取代基。为了开发用于制备恩替卡韦的方法，已经进行了大量研究。例如美国专利5，206，244和WO 98/09964公开了如反应方案1所示的恩替卡韦制备方法。反应方案权利要求1. 一种用于制备式(I)的恩替卡韦的方法，其包括以下步骤(a)使式(II)的α-环外亚甲基衍生物水解以得到式(III)化合物；(b)进行式(III)化合物与式(IV)的嘌呤衍生物的Mitsimobu反应以得到式(V)的核苷化合物；(c)使式(V)的核苷化合物与四丁基氟化铵反应以得到式(VI)的化合物；和(d)使式(VI)的化合物水解2.根据权利要求1所述的方法，其中所述羟基保护基团选自具有一个、二个或三个苯基取代基的甲基；被烷氧基或硝基取代的苄基；苯甲酰基；被烷氧基或硝基取代的苯甲酰基；甲硅烷基；被选自烷基和芳基中的至少一种取代的甲硅烷基；烯丙基；烷氧基烷基；和四氢吡喃基。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述环状羟基保护基团选自亚苄基、亚萘基、4-苯基亚苄基、环状缩醛、环状缩酮、环状碳酸酯、环状原酸酯和环状1，3-(1，1，3，3_四异丙基)二硅氧烷二基。4.根据权利要求1所述的方法，其中式(IV)嘌呤衍生物中的X为氯或苄氧基。5.根据权利要求1所述的方法，其中所述Mitsimobu反应在三苯基膦和偶氮二甲酸二(C1-C6烷基)酯的存在下进行。6.根据权利要求1所述的方法，其中所述式(II)的α-环外亚甲基衍生物通过使式(VII)的β-环外亚甲基衍生物发生Mitsunobu反应来制备7.根据权利要求6所述的方法，其中所述Mitsunobu反应通过使式(VII)的β-环外亚甲基衍生物与三苯基膦和偶氮二甲酸二(C1 C6烷基)酯反应来进行。8.根据权利要求6所述的方法，其中所述式(VII)的β-环外亚甲基衍生物通过水解式(VIII)的环氧化物衍生物来制备9.根据权利要求8所述的方法，其中所述式(VIII)的环氧化物衍生物通过使式(IX)化合物与过氧化物10.根据权利要求9所述的方法，其中所述过氧化物选自间氯过氧苯甲酸、过氧化氢、叔丁基过氧化氢、四氧化锇、高碘酸钠及其混合物。11.根据权利要求9所述的方法，其中所述式(IX)化合物为结晶固体。12.根据权利要求9所述的方法，其中通过在金属催化剂存在下，使式(X)的烯醇三氟甲磺酸酯衍生物13.根据权利要求12所述的方法，其中所述金属催化剂为四(三苯基膦)钯。14.根据权利要求12所述的方法，其中通过在碱的存在下使式(XI)化合物与三氟甲磺酸化试剂反应来制备所述式(X)的烯醇三氟甲磺酸酯衍生物15.根据权利要求14所述的方法，其中所述反应在20°C至-^rc的温度范围内进行。16.根据权利要求14所述的方法，其中所述碱选自六甲基二硅氮烷锂、六甲基二硅氮烷钾、六甲基二硅氮烷钠、二异丙基酰胺锂、正(C1-C6烷基)锂、四甲基哌啶锂、丁氧基钾、戊氧基钾、戊醇钾及其混合物。17.根据权利要求14所述的方法，其中所述三氟甲磺化试剂选自三卤代甲磺酸酐；具有C1 C6烷基或C6 C18芳基N-取代基的三氟甲磺酰亚胺；及其混合物。18.根据权利要求14所述的方法，其中所述式(XI)的化合物通过包括以下步骤的方法制备通过用(+)_ 二异松菔烯基硼烷和H2O2处理式(XII)的环戊烯衍生物，用基于烃的溶剂萃取所得混合物以使有机层分离，用水和醇的混合物洗涤所述分离的有机层，以及通过添加作为结晶助剂的溶剂来使式(XIII)化合物结晶，从而制备作为结晶固体的式(XIII)的环戊醇化合物；和利用吡啶· SO3复合物、三烷基胺和二甲基亚砜的混合物氧化式(XIII)的环戊醇化合物19.根据权利要求18所述的方法，其中所述洗涤过程使用混合重量比为1 1至1 3的水和醇的混合物进行3次或更多次。20.根据权利要求18所述的方法，其中所述洗涤过程使用混合重量比为1 1、1 1.5,1 2、1 2. 5或1 3的水和醇的混合物中的任一种进行5次。21.根据权利要求18所述的方法，其中用作结晶助剂的所述溶剂选自己烷、庚烷、辛烷、甲醇、乙醇、异丙醇、水及其混合物。22.根据权利要求1所述的方法，还包括以下步骤用二甲基甲酰胺处理步骤(d)水解所得的化合物，以得到式(XIV)的恩替卡韦二甲基甲酰胺的结晶溶剂化物形式；和从水中重结晶式(XIV)的恩替卡韦二甲基甲酰胺的溶剂化物23.式(II)的α-环外亚甲基化合物24.式(VII)的β-环外亚甲基化合物25.式(VIII)的环氧化物衍生物26.式(IX)的环烯烃化合物27.根据权利要求26所述的环烯烃化合物，在利用Cu-Ka辐射得到的X射线衍射谱 中，其在衍射角(2 Θ +0. 2)为 8. 5,8. 6,9. 3,9. 6,10. 3,11. 4,12. 1,12. 7,13. 6,14. 6,15. 3、 15. 5,15. 9,17. 0,17. 4,17. 6,18. 2,18. 7,19. 4,19. 6,20. 8,21. 4,21. 9,22. 3,22. 6,23. 2、 23. 5,25. 1,27. 5和28. 7处显示出具有峰强度为10%或更高的峰。28.式(X)的烯醇三氟甲磺酸酯衍生物29.式(XIII)的结晶化合物30.根据权利要求29所述的结晶化合物，在利用Cu-Ka辐射得到的X射线衍射谱中， 其在衍射角(2 Θ +0. 2)为 8. 5,8. 9,10. 4,11. 8,13. 2,13. 6,14. 0,15. 7,17. 3,17. 9,18. 4、 18. 9,19. 4,20. 2,20. 6,20. 9,21. 6,22. O和25. 2处显示出具有峰强度为10%或更高的峰。31.式(XIV)的结晶恩替卡韦二甲基甲酰胺的溶剂化物，在利用Cu-Ka辐射得到的X 射线衍射谱中，其在衍射角(2 Θ ±0. 2)为 10. 2,14. 4,14. 5,16. 6,17. 9,18. 8,19. 3,19. 8、 21. 4,21. 9,24. 5,25. 5,25. 8,26. 7,29. 3和30. 2处显示出具有峰强度为10%或更高的峰32. 一种用于制备根据权利要求31所述的结晶恩替卡韦二甲基甲酰胺的溶剂化物的方法，其包括以下步骤将所述式(I)的恩替卡韦化合物溶解在含二甲基甲酰胺的溶剂中；以及使式(XIV)化合物从其中结晶。全文摘要公开了一种制备恩替卡韦的高产率的新方法及其中使用的中间体。文档编号C07D473/18GK102596956SQ201080045738 公开日2012年7月18日 申请日期2010年9月15日 优先权日2009年10月12日专利技术者崔泰镇, 张永佶, 方孝正, 朴柯胜, 李在宪, 李宽淳, 李智垠, 郑善英, 金孟燮, 金进喜, 韩定希 申请人:韩美控股株式会社本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
【国外来华专利技术】...

【专利技术属性】
技术研发人员：李在宪，朴柯胜，金进喜，崔泰镇，李智垠，韩定希，方孝正，郑善英，张永佶，李宽淳，金孟燮，
申请(专利权)人：韩美控股株式会社，
类型：发明
国别省市：