本发明专利技术发现了通常作为药剂中崩解剂的强吸水性材料在制备高载药量缓释微丸时，可提高物料的可塑性，解决高载药量微丸成形性差的难题。本发明专利技术突破常规地筛选出了适用的强吸水性材料，通过探索其合理的用量，解决了药物缓释与崩解和这一对矛盾，不仅制备了高质量的微丸，同时使制剂具备了缓释作用。据此，本发明专利技术提供了一种高载药量对氨基水杨酸缓释微丸的配方及制备工艺；还提供了用该缓释微丸制备的肠溶口服制剂。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及强吸水性材料在制备高载药量缓释微丸时改善微丸成形性的应用。本专利技术还涉及含有强吸水性材料的高载药量缓释微丸及其制备方法，以及用上述微丸制备的对氨基水杨酸缓释肠溶口服制剂。
技术介绍
一、在制备对氨基水杨酸口服制剂中具有以下技术问题1、需要制成载药量高的制剂，因为需要大剂量口服给药，又要克服剂量大带来的吞咽不便对氨基水杨酸是20世纪40年代发现的抗结核药物，该药物可以加强异烟胼和链霉素的活性，因此被广泛用于抗结核化疗的联合方案中，以防止耐药性的产生。最近随着耐多药结核的日趋严俊，由于对氨基水杨酸的耐药菌株少，受到临床的广泛关注。然而耐多药结核的治疗所需剂量较大，达到12g/日，普通片剂或胶囊会给患者带来吞咽上的不便。2、需要制成缓释制剂对氨基水杨酸的半衰期很短，仅为50min，普通制剂血药浓度波动大，给药次数频繁，制成缓释制剂可以平稳血药浓度，降低毒副作用，减少给药次数，提高患者服药顺应性。 因此，需要制成缓释制剂。3、需要制成肠溶制剂对氨基水杨酸在胃酸条件下会脱羧生成一种肝毒素——间氨基酚，引起较大的毒副作用。在制备口服制剂时需通过肠溶包衣技术，减少甚至避免药物在胃中的降解，降低药物的胃肠道副反应。二、高载药量的缓释微丸制剂，可以解决氨基水杨酸制剂的上述问题1、微丸制剂是一种多单元型给药系统，可以大剂量载药微丸制剂不会像片剂和胶囊给患者带来吞咽上的不便；微丸服用后在胃肠道表面分布面积大，从而提高生物利用度、减小或消除药物对胃肠道的刺激，有利于提高患者的服药顺应性。如果能够制备高载药量的缓释微丸制剂，可以解决氨基水杨酸制剂的上述问题2、制剂的载药量高时应选用挤出滚圆法制备微丸目前制备微丸的技术主要有挤出滚圆法、粉末层积制丸法、液相层积法等。但后两种方法生产效率偏低，能耗较高，适用于载药量小的药物，而且污染较大。挤出滚圆法制造球形微丸生产效率高，设备操作简单、适应面广、基本无污染，容易实现工业化生产，而且特别适合制备骨架缓释微丸。而且，当制剂的载药量高时，能加入成型剂的量有限，要保持其在释药过程中不崩散就必须通过较大的外力使制剂具有较大的硬度，因此通常会选用挤出滚圆法来制备。3、挤出滚圆法制备微丸的关键点在于成型挤出滚圆法制备微丸的关键在微丸的成型方面，每种制剂都需要探索其各自的一些技巧，如改进药物配方和制备工艺的某些环节的要点，一旦掌握不好，就难以造出理想的微丸。少数厂家虽引进国外挤出滚圆设备，仍做不出理想的微丸，原因就在于此。三、制备对氨基水杨酸高载药量的缓释微丸具有以下困难1、对氨基水杨酸可塑性较差，高载药量的微丸难以成型由于对氨基水杨酸这种载药量高的微丸，由于主药的可塑性较差，且可加入辅料的比例较小，很难通过辅料来调节物料的性质，制备理想微丸的难度就更大了。在制备微丸过程中通常会出现以下几种问题(1)物料无法顺利的通过挤出机挤出而形成条状物；或(2)挤出机虽可挤出物料，但所得条状物不结实，呈锯齿状，这种条状物在滚圆时， 很容易被离心力打碎，无法制成微丸；或(3)挤出机可挤出物料，且所得条状物结实，但韧性很差，滚圆时条状物变形能力差，所得微丸多呈现铃状或短圆柱状，不能成为球形。以上三种情况都会直接造成原材料的浪费或直接影响成品的药效。2、高载药量对氨基水杨酸微丸同时具有理想的缓释效果有技术难度。
技术实现思路
本专利技术的目的是应用挤出滚圆法制备高载药量对氨基水杨酸缓释微丸，可以方便且高效率制备圆整度好、粒径分布范围窄、载药量高的微丸，并能达到缓释效果。本专利技术的另一目的是，将上述对氨基水杨酸缓释微丸进一步制成具有肠溶制剂， 降低对氨基水杨酸的胃肠道毒副作用。解决上述技术问题的方案分别是1、高载药量——制备成微丸制剂2、保持微丸释药过程中不崩散——应用挤出滚圆法工艺由于本制剂的载药量高，能加入微晶纤维素的量有限，要保持其在释药过程中不崩散就必须通过较大的外力使制剂具有较大的硬度，因此选用挤出滚圆法来制备。3、缓释——用微晶纤维素作为骨架材料在制剂成分中加入骨架材料，通过材料的骨架作用延缓药物释放，达到缓释效果， 这就要求在整个释药过程中，微丸应保持骨架结构完整，不会崩散，从而达到阻止药物释放的目的。本专利技术选用微晶纤维素作为骨架材料。4、解决微丸成型性差——提高保湿性能——反常规地使用崩解剂成型性差是制备对氨基水杨酸高载药量微丸的难点，已知在工艺过程中使物料维持足够的水分，提高物料的可塑性，可以克服此难点。但是，具体对于制备高载药量对氨基水杨酸缓释微丸，添加何种具有保湿作用的辅料是个技术难题。专利技术人从吸水性这个要求出发进行了大量筛选，但发现常规的保湿剂均不能达到制剂的要求。比如虽然作为骨架材料的微晶纤维素也具有保湿作用，但对高载药量的对氨基水杨酸制剂来说，在剂量允许范围内，微晶纤维素的吸水功能远不能达到本制剂的要求。 因此必须找到吸水功能更强的“保湿剂”。药剂中常用的“崩解剂”是强吸水剂，之所以可以起到崩解作用正是因为能大量吸水，膨胀。但是，按通常的认识，缓释制剂的配方中不应同时存在崩解剂，因为“崩解”是加速释放，这和“缓释”是相矛盾的。通常制剂中加入崩解剂目的是使片剂、颗粒或微丸等崩散，加速药物的释放如果在对氨基水杨酸缓释微丸加入强效崩解剂，会有很大的风险——引起微晶纤维素的骨架作用被破坏，最终导致释放变快，无法达到缓释效果。因此在“高载药量”的“缓释”制剂中突破常规地加入“崩解剂”来起保湿作用，同时又不能影响药物的缓释效果，在崩解剂种类和剂量的控制上是难以预测的。经过大量研究，通过对辅料种类和剂量的严格筛选，本专利技术得到了如下配方一种采用挤出滚圆法制备的高载药量对氨基水杨酸缓释微丸，含对氨基水杨酸、 微晶纤维素、粘合剂，其特征是还含有强吸水性材料2% 8% (W/W)；所述强吸水性材料选自交联羧甲基纤维素钠和/或羧甲基淀粉钠。较佳的配方是一种高载药量对氨基水杨酸缓释微丸，含对氨基水杨酸50% 75% (W/W)，微晶纤维素20 % ；35 % (W/W)，粘合剂1 % 5 % (W/W)，强吸水性材料2 % 8 % (W/W)；所述强吸水性材料选自交联羧甲基纤维素钠和/或羧甲基淀粉钠。所述粘合剂选自羟丙甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维中的一种或多种。对氨基水杨酸的含量更优选择为65% 75% ；所述微晶纤维素含量更优选择为 20% 30% ；粘合剂优选羟丙甲基纤维素。上述含量百分比均为质量百分比。在用挤出滚圆法制备对氨基水杨酸缓释微丸时，该配方可以很好的解决微丸的成型性问题，所制备的微丸圆整度高(见表1)，基本无 铃状或圆柱状颗粒；粒径分布范围窄 (见表2和附图1)，粒径符合要求的合格微丸(16 M目之间的微丸)收率高，达75%以上，并能达到预期的缓释效果(见图2)。为降低药物的胃肠道副反应本专利技术，本专利技术将上述对氨基水杨酸缓释微丸通过包衣技术，制备成如下口服肠溶包衣制剂—种对氨基水杨酸口服缓释肠溶制剂，由对氨基水杨酸缓释微丸和肠溶包衣组成，其特征在于肠溶包衣的重量是微丸重量的5% 20%，所述肠溶包衣的成膜材料选自聚丙烯酸树脂、丙烯酸树脂水分散体、羟丙甲基纤维素酞酸酯、琥珀酸乙酸纤维素、琥珀酸乙酸羟丙基甲基纤维素和虫胶中的一种或几种；肠溶包衣的重量优本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：熊伟，袁媛，
申请(专利权)人：重庆华邦制药股份有限公司，
类型：发明
国别省市：
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