肽化合物制造技术

本发明专利技术涉及肽化合物。具体而言，本发明专利技术提供如本文定义的式(I)、(II)、(III)和(IV)的化合物及其药学可接受的衍生物。本发明专利技术还提供本发明专利技术的化合物在治疗细菌感染和治疗HIV感染中的用途。还提供了包含本发明专利技术的化合物的药物组合物。

【技术实现步骤摘要】

本专利技术涉及新的肽化合物(peptidic compound)、用于制备它们的方法以及它们作为抗生素和用于HIV感染治疗中的用途。
技术介绍
可用抗生素治疗的细菌和细菌感染包括但不限于以下金黄色葡萄球菌(Staphylococcus aureus)(或葡萄球菌)，是通常在健康人的皮肤上和鼻内发现的细菌，(F)是皮肤感染的最常见原因之一，并且还能引起严重的且有时是致命的感染(例如血流感染，包括中毒性休克综合征、脓疱病、手术伤口感染、塑料植入物的感染、骨髓炎和肺炎)。肠球菌，已知其是感染性心内膜炎的原因已近一个世纪，最近已认识到其是接受抗微生物剂的患者中医院内感染和“重叠感染”的原因。可用抗生素治疗的其它革兰氏阳性菌包括引起心内膜炎的表皮葡萄球菌 (staphylococcus epidermitis)、引起腹 写和假膜性结肠炎的难辨梭菌(clostridium difficile)、炭疽的炭疽芽孢杆菌(bacillus anthracis)和引起肺炎、脑膜炎、败血症和儿童中耳炎(或耳痛)的肺炎链球菌(streptococcus pneumoniae)。链球菌科还可分成A群或化脓链球菌(Pyrogenes),它们与败血症、肾小球肾炎和热病如产褥热、猩红热和风湿热有关。B群或无乳链球菌(streptococcus agalactiae)引起新生儿脑膜炎和肺炎。细菌对抗生素的耐药性细菌感染可在住院时发生(院内感染)，但额外的问题是个体在社区内时获得的感染增加。近来都研究(C)鉴定了从参与近期社区呼吸感染临床治疗试验的成年受试者获得的治疗前MRSA分离株的抗菌剂敏感性曲线和耐药性机理。在465个金黄色葡萄球菌分离株中，有43个被鉴定为MRSA。抗菌剂敏感性测试表明敏感率为万古霉素(100% )、庆大霉素(86% )、克林霉素(39% )、喹诺酮类(49% )和红霉素(12% )。所有环丙沙星耐药性分离株均具有GyrA和GrlA的氨基酸改变。该结果表明，来自具有社区呼吸感染的成年受试者的MRSA具有与院内MRSA类似的抗菌剂敏感性曲线和耐药性机理。金黄色葡萄球菌在院内和社区获得性感染中的致病可能性是公知的。当在20世纪40年代中期引入青霉素时，几乎94%的金黄色葡萄球菌对该药物敏感。在20世纪50年代产生了对青霉素的广泛耐药性，接着在20世纪60年代和20世纪70年代产生了对半合成青霉素的耐药性。从那以后，甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌和甲氧西林耐药性凝固酶阴性葡萄球菌的菌株在世界范围内传播。甲氧西林耐药性金黄色葡萄球菌的流行随地域而变化。在阿根廷，它达到近50%。葡萄球菌中的甲氧西林耐药性因基因mecA编码的额外青霉素结合蛋白PBP2a而产生，并且对于微生物学家和医师两者都是严重的问题(A)。在许多情况下，甲氧西林耐药性葡萄球菌的高度流行使得不能将半合成青霉素用于临床治疗，因此增加了万古霉素(糖肽)的使用。到1996年为止，糖肽几乎具有抗金黄色葡萄球菌的普遍活性，但是，然后在日本描述和分离了第一个糖肽类中敏金黄色葡萄球菌(GISA)，也称为 VISA(万古霉素中度耐药金黄色葡萄球菌)，接着是在法国和美国。对万古霉素敏感性下降的金黄色葡萄球菌感染不断被报道，包括由对万古霉素完全耐药的金黄色葡萄球菌分离株引起的2例。(A)还存在万古霉素耐药性金黄色葡萄球菌(VRSA)。对万古霉素和替考拉宁敏感性下降的金黄色葡萄球菌临床分离株的发生率在世界范围内的增加意味着金黄色葡萄球菌中的糖肽耐药性正成为重要的临床问题。所涉及的确切机理尚未得到阐明，但是VISA与细胞壁合成增加相关。许多VISA 菌株的特征是细胞壁生物合成增加和肽侧链交联减少，导致在自由D-丙氨酰基-D-丙氨酸末端在该肽聚糖内的积累，已经提出其能够充当万古霉素的假靶区。(B)肠球菌中的万古霉素耐药性机理是清楚的，并且似乎不同于VISA的耐药性机理。称为VRE或糖肽耐药性肠球菌(GRE)的肠球菌中的万古霉素耐药性或者作为固有耐药性存在，其中鹁鸡肠球菌(Enterococcus gal I inarum)和铅黄肠球菌 (E. casselifIavus)/黄色肠球菌(E. flavescens)的分离株显示对万古霉素的固有的低水平耐药性，或者是获得性耐药性，其中肠球菌由于自另一种微生物获得遗传信息而变得对万古霉素具有耐药性。最通常地，这种耐药性见于屎肠球菌(E.faecium)和粪肠球菌 (E. faecalis)中，但在棉子糖肠球菌(E. raffinosus)、鸟肠球菌(E. avium)、耐久肠球菌 (E. durans)和几种其它肠球菌种中也确认了这种耐药性。几种基因，包括vanA、vanB、vanC、vanD和vanE有助于肠球菌中对万古霉素的耐药性。屎肠球菌是医院中最常分离出的VRE种，并且通常产生高万古霉素(> 128yg/ ml)和替考拉宁(> leyg/ml)最小抑制浓度(MIC)。这些分离株通常含有vanA基因。在欧洲，万古霉素耐药性屎肠球菌(VREF)的流行病学特征是巨大的社区储藏所。相反，在美国，VREF的特征是院内暴发和感染(没有社区储藏所)。(G)在万古霉素敏感性肠球菌中，D-丙氨酰基-D-丙氨酸(由内源D-丙氨酸-D-丙氨酸连接酶形成)被加至三肽前体，形成五肽前体。D-Ala-D-Ala末端是万古霉素的靶；一旦结合了万古霉素，则阻止将这种五肽前体进一步用于细胞壁合成。在VanA表型中，其合成由细菌细胞接触万古霉素诱导的蛋白质之一称为VanA ；VanA是连接酶，并且类似于来自大肠杆菌(E.coli)和其它微生物(包括万古霉素敏感性肠球菌)的D-丙氨酸-D-丙氨酸连接酶。VanA产生D-Ala-D-X，其中X通常为乳酸酯；形成D-乳酸酯的原因是VanH的存在，其是由vanH编码的脱氢酶。然后酯肽部分D-Ala-D-Lac被加至三肽前体，生成酯五肽 (depsipentapeptide)前体。万古霉素不与D-Ala-D-Lac末端结合，因此这种酯五肽能够用于细胞壁合成的保留步骤中。然而，当以D-Ala-D-Ala为末端的正常五肽前体也存在时，尽管存在包含D-Ala-D-Lac的前体，细胞不是完全万古霉素耐药性的。这一明显的问题的原因在很大程度上是编码二肽酶VanX的vanX，该酶裂解D-Ala-D-Ala，阻止其加至三肽前体。 如果任何D-Ala-D-Ala逃脱裂解并生成正常的五肽前体，vanY就编码辅助或后备功能。也就是说，它编码羧肽酶VanY，该酶分别从D-Ala-D-Ala和D-Ala-D-Lac末端裂解D-丙氨酸和D-乳酸酯，生成万古霉素不与之结合的四肽前体。与VanA耐药性复合物有关的其它基因包括vanR和vanS，它们所编码的蛋白质与感知细胞外万古霉素的存在或其效应以及细胞内信号转导以激活vanH、vanA和vanX的转录有关。vanA簇内的最后的基因是编码VanZ 的vanZ,其作用未知。(J)由vanB基因簇中的vanB编码的VanB也是连接酶,它刺激D_Ala_D_Lac的形成。 VanB表型通常与中度至高水平的万古霉素耐药性相关，但没有替考拉宁耐药性。对此的解释是以下观察结果万古霉素而不是替考拉本文档来自技高网...

【技术保护点】

【技术特征摘要】
...

【专利技术属性】
技术研发人员：T·P·博伊尔，J·B·布雷姆纳，Z·布里基奇，J·A·V·科茨，N·K·多尔顿，J·戴德曼，P·A·凯勒，J·摩根，S·G·派恩，D·I·罗兹，M·J·罗伯逊，
申请(专利权)人：卧龙岗大学，
类型：发明
国别省市：