本发明专利技术涉及医药领域，公开了依托咪酯在制备预防或治疗创伤后应激障碍药物中的应用。本发明专利技术在动物模型上进行口服经胃给药预防和治疗创伤后应激障碍相关性焦虑和抑郁的药效学、药代学和安全性评价，证实依托咪酯可以使应激引起的肾上腺皮质激素水平升高恢复正常水平，逆转应激导致的海马等脑区肾上腺皮质激素受体表达水平下降和海马突触可塑性异常，改善慢性应激造成的焦虑和抑郁的作用。
【技术实现步骤摘要】
本专利技术涉及医药领域，特别涉及依托咪酯在制备预防或治疗创伤后应激障碍药物中的应用。
技术介绍
创伤后应激障碍(Posttraumatic stress disorder, PTSD)又称延迟性心因性反应(delayed psychogenic reaction)，是由应激性事件或处境而引起的延迟性反应。导致产生PTSD的事件，是ー个人经历或目睹威胁生命的事件，这类事件包括自然灾害和人为灾害，如地震、严重灾害、战争、严重事故、被強暴、受酷刑、被抢劫等。PTSD可以共病焦虑、抑郁、物质依赖等多种精神疾患，也可以共病高血压、支气管哮喘等躯体疾病。PTSD患者的自杀危险性远远高于普通人群，高达19%。这是因为PTSD 患者不但具有自身的独特的症状学特征，还常常伴有不同程度的焦虑、抑郁情緒，某些患者其严重程度甚至达到合并诊断情緒障碍的标准包括抑郁症、焦虑症等。据美国精神病协会 (American Psychiatry Association, ΑΡΑ)统计，美国 PTSD 的人群总体患病率为 1 14%， 平均为8%，个体终生患病危险性达3 58%，女性约是男性的2倍。总之，PTSD给个人、 家庭、社会带来沉重的心理、生理和经济等方面的负担。美国精神病协会DSMIV (Amercian Psychiatric Association)对创伤后应激障碍 (PTSD)的定义是经历过严重的创伤事件并具有以下的特征性症状持续1个月以上者(1)重新体验创伤事件，包括梦境中重现全部或部分。(2)回避与事件有关的任何刺激井出现广泛的麻木反应，表现为感觉麻木，情緒麻痹。(3)多种形式的情緒性及生理性喚起，各种形式的睡眠障碍最常见，也表现为作业困难，易激惹及紧张；灾难性事件的滞后和或延长反应导致稳态失衡和心身障碍。常见于残酷的战争、灾难事故、暴力伤害的身受或目击者；表现的症状为反复出现创伤体验，持续地警觉性增高或回避，也可表现为普遍性的反应麻木。从PTSD的定义可以得出PTSD的特点①长时间不能从创伤中恢复。②部分混乱的感官印象和凌乱片段的回忆，表现为反复“闪回”。③分离(dissociation)症状以及躯体化。这些现象是因为中枢神经系统对应激信息的记忆过程出现了障碍，使条件化的恐惧反应难于抑制或过分抑制所致。目前关于其产生机制研究结果包括以下方面一、脑内的记忆系统紊乱神经生理学和神经心理学的研究指出，高等哺乳动物脑内至少有两个主要的与记忆相关的系统一个系统与边缘系统为主要环节，与认知性记忆有关；另ー个系统以基底神经节为主要环节，与习惯的获得和适应性反应的记忆有关。这两个系统要进入运作状态均需要来自大脑皮层的输入，被感觉刺激激活的大脑皮层感觉区通常充当触发记忆启始的角色，从初级感觉投射区出发至少形成两条通路一条通向背侧，与额叶的运动系统相连接，另一条通向腹侧，与颞叶的边缘系统相连接。陈述性记忆的神经回路是视觉信号从视网膜经外膝体到达视皮层，在皮层视觉信号需经多级神经元的处理加工才能被识别。除初级皮层Vlタト，还要经V2，V3和V4等高级的视皮层的整合，再到颞叶以完成更为复杂的视觉信号的识别，然后经颞下回与边缘系统连接进入回忆回路。边缘系统主要包括外嗅和内嗅皮层、杏仁复合体、海马结构和旁海马回。这些内侧颞边缘结构直接发出投射到丘脑内侧核团，同时也可以经终纹的床核和乳头体间接投射到上述丘脑内侧核团。丘脑内侧核团再投射到额叶的腹内侧部分，包括眶额皮层，内侧前额叶以及扣帯皮层。边缘系统的这三个部分即内侧颞叶、内侧丘脑和腹内侧额叶是认知性记忆回路中三个关键性环节。在猿猴上的试验结果证明，损坏其中ー个环节，动物即不能完成带有认知性记忆的任务操作。边缘系统的这三个部分又是通向基底前脑胆碱能系统的间门，而基底前脑胆碱能系统被认为是另ー个对认知性记忆十分重要的脑结构。胆碱能系统与边缘系统有双向的联系，并可投射到大脑皮层的广泛区域，这样就形成了一个陈述性记忆的神经回路。在这个记忆回路中，丘脑是外界感知信息进入大脑的间ロ ；杏仁体是边缘系统的一部分，与情緒的加工处理和回忆有关。 在这里，信息的“重要性”将被评估，并由此激发焦虑、逃跑、抗争等等情緒和行为；海马也是边缘系统的一部分，负责与时间和空间有关信息的摄取和回忆。W.J.Jacobs and J. Metcalfe 运用“热系统 / 7令系统(Hot system/Coolsystem)" 来解释应激压カ状态下的记忆工作模式，“冷整合系统”指海马记忆系统的记录和拷贝是客观的，程序化的以自我传记的形式进行空间和时间的储存；它的整合是完整的、中立的、信息化的，易于控制的程序，且是整体的。相反，“热整合系统”指杏仁核则是直接的，快速，非常情绪化且不可逆转，碎片状；其记忆是被刺激驱使且完全是ー种重温的迹象，就象简单的回应。De Kloet等研究指出热系统/冷系统对于越来越増加的应激反应是不同的在低水平的应激反应时，在海马的盐皮质激素受体产生增加适应应激反应，但在高水平的应激反应时，糖皮质激素受体的连续占有盐皮质激素受体的结合点导致海马变得不反应，甚至在更高的应激反应时变得功能紊乱；而热系统对于不断增加应激反应，表现为简单的反应增加。因此，在创伤压力水平下，冷系统变得功能紊乱而此时热系统变的高反应，这就意味着内在编码在这种条件下变得碎片状，而不是空间时间的整合，充实完整和连贯的。ニ、记忆的印痕与中枢神经系统的突触可塑性(LTP)研究表明，正常的记忆印痕形成和学习与长时程突触增强(LTP)有关。在海马的传人纤维及海马的内部环路主要形成三个兴奋性突触连接系统来自眶回的前穿质 (perforant path, PP)ヰ海马齿状回的CA4颗粒細胞；颗粒细胞发出的苔状纤维(mossy fiber) - CA3锥体細胞；CA3锥体细胞发出的khaffer侧支ヰCAl锥体細胞。研究发现； 在CA4，CAl和CA3神经元附近记录到按刺激強度分级的诱发电位，形成LTP。诱导LTP的两个主要因素是强直刺激的频率和強度，一定強度的刺激可提高单个刺激引起的EPSP的幅度，而一定频率的刺激可使EPSP产生叠加效应，作用的结果使突触后膜的去极化达到一定程度，使位于NMDA受体通道内阻止Ca2+内流的Mg2+移开，这样当递质与NMDA受体结合后，通道打开，Ca2+内流，胞内Ca2+浓度升高，继后触发一系列生化反应，改变膜的性质，导致 LTP产生。而患者在强的应激状态下，会导致海马内Ca2+超载，从而引起应激状态下的不易消退的长时效应或突触形态改变，进而导致创伤性记忆的障碍。三、神经内分泌功能紊乱下丘脑-垂体-肾上腺(Hypothalamicpituitary adrental，HPA)轴糸统在应激反应调控中有重要作用。促肾上腺皮质激素释放因子(corticotropin-releasing factor, CRF)是调节哺乳动物应激所致内分泌，自分泌和行为反应最重要的神经调质之一。Bremner 等通过对比检验患者与正常对照人群脑脊液CRF含量发现，PTSD患者体内存在HPA轴神经内分泌调节功能紊乱。^huda等发现PTSD与其他应激个体有以下不同①皮质醇的低水平(PTSD的患者可的松水平在尿液和唾液中明显减低)，本文档来自技高网...
【技术保护点】
【技术特征摘要】
【专利技术属性】
技术研发人员：陈军，王燕，李震，李春丽，吕卓敏，王晓亮，杨帆，王应莉，尚刚伟，
申请(专利权)人：海南际中博远实业发展有限公司，
类型：发明
国别省市：
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